亚硝酰正离子诱导多烯串联环化反应的研究

Polyene reaction is one powerful and classic biomimetic pathway to terpenoids and steroids, and has received much attention in recent years. One of the keys for polyene reaction is the selection of initiators, among which the epoxide has been proven to be a general choice. However, this method has also some disadvantages including multi-steps for epoxide precursor preparation and the formation of oxygen-bridged monocyclized byproduct. In this case, we propose a nitrosonium cation-initiated polyene reaction for the first time. The precursors will be easily made, and the resulting nitroso compounds could isomerize into oximes, which upon hydrolysis could be further transformed into the corresponding ketones. This methodology will provide a useful supplementary method for the current epoxide-initiated polyene reaction. On the other hand, the resultant oxime intermediate is a versatile functional group which could be transformed into corresponding oxime derivative, lactam and amine. Furthermore, oxime could be serviced as a directing group to realize C-H bond oxidation at C4 position. These will provide a new strategy for the synthesis and modification of terpenoids. Later, this novel methodology is proposed to be applied into the diverse synthesis of pyripyropene family natural products.

多烯串联环化反应是一类经典的萜类以及甾体类天然产物仿生合成途径，其发展一直备受人们关注。实现多烯串联环化反应的关键在于诱导引发剂的选择，其中通过环氧的开环来诱导多烯串联环化反应是一种最为常见的方式。然而这种方式的局限性在于环氧底物的制备相对繁琐，且反应过程中容易形成六元氧桥环副产物。本项目首次提出利用亚硝酰正离子作为引发剂来实现多烯串联环化反应，所需前体简单易得，并且形成的亚硝酰产物能够快速异构化为肟中间体，经过简单水解即可得到相应的酮，从而为环氧开环诱导的多烯串联环化反应提供重要的补充手段。与此同时，肟中间体为潜在多功能团化物种，不仅能进一步转化为相应的肟衍生物、内酰胺、一级胺，而且可以作为导向基团，实现C4位甲基的选择性氧化，从而为具有生物活性的萜类化合物的多样性合成与修饰提供新的思路。最后我们希望将该方法学进一步应用于pyripyropene家族分子的多样性合成之中。

项目背景：烯烃是有机化学中最为基本的官能团之一，其来源非常广泛。既存在于各种活性天然产物结构之中，也能够从石油、煤炭的裂解中大量获得，此外实验室中通过醇类化合物的脱水、羰基的Wittig反应等也能够制备得到烯烃化合物。因此，通过化学的手段来实现简单易得的烯烃化合物的官能团化反应，从而合成各种有机化合物，具有非常重要的学术意义和应用价值，一直以来都是有机合成的热点研究领域。.主要研究内容：1）利用原位生成的亚硝酰正离子来诱导多烯串联环化反应，从而得到多环系的肟化合物。拟通过进一步的官能团转化，衍生出多种类型的多环系化合物，并希望进一步将该方法学应用到活性萜类天然产物的合成中。2）利用Heck类型反应以及还原偶联策略实现了烯烃化合物的C−C键偶联反应。3）在导向基团的协助下，实现了非活化烯烃的富电子烷基氨双官能团化反应，构建了邻位带有氯、溴以及叠氮基团的烷基胺类化合物。.重要结果：1）采用导向基团策略，通过烷基亲电体的单电子转移过程形成自由基，从而实现了非活化烯烃与一系列烷基亲电体的 C−C键偶联反应，并控制反应的区域选择性，该成果作为Heck反应的一个重要补充，被JACS杂志选为封面文章。2）通过导向基团的协助，在过渡金属催化剂的作用下，实现非活化烯烃的分子间烷基氨氯化和烷基氨溴化反应，并首次实现三组分的烷基氨叠氮化反应，该成果同样被JACS杂志遴选为当期封面。3）以廉价的烷基胺作为还原试剂，通过镍催化烯基溴代物或碘代物与三级烷基溴代物的还原偶联反应，获得了一系列烯丙基位置为季碳中心的内烯烃化合物。.关键数据及其科学意义：1）实现了一系列内烯烃化合物的合成，同时进一步丰富了烷基自由基参与的 Heck 类型反应以及还原偶联反应，为后续的 C−C 键偶联反应研究提供参考。2）实现了邻位官能团化的烷基胺类化合物的合成，对于活性药物分子的合成与后期修饰具有非常大的应用潜力。