抗耐药铂类药物的构筑及其抗肿瘤性能研究

Toxicity and resistance are currently the main problems that limit the clinical application of cisplatin antitumor drugs. Searching for novel platinum antitumor drugs with low toxicity and high efficiency is a challenging task in antitumor research. In this project, a series of cisplatin-derived Pt (IV) complexes were designed combining with the mechanisms of drug resistance, prodrug strategies and targeting methods. The tumor-targeted groups and inhibitors related to drug resistance were introduced into the axial position of Pt (IV) skeleton, which reduce the side effects and drug resistance of platinum drugs. On the one hand, the Pt (IV) complexes can reduce the side effects through selective enrichment of platinum drugs in tumor cells and the prodrug mechanism; on the other hand, introduction of the inhibitors can inhibit the expression or activity of drug resistance-related proteins, which can effectively reduce the resistance of platinum drugs. This design is expected to optimize the anti-tumor properties of platinum drugs and expand the clinical use of cisplatin. In addition, the mechanism of platinum (IV) complexes reaction with intracellular proteins, DNA and other related targets were also investigated at the molecular level through flow cytometry, fluorescence confocal imaging and western-blot technology, which will provide experimental and theoretical basis for the design of novel and highly effective metal anticancer drugs.

毒副作用和耐药性是目前限制顺铂类抗肿瘤药物临床应用的主要问题，寻找低毒、高效的新型铂类抗肿瘤药物是抗肿瘤研究的一项挑战性任务。结合该类药物耐药性产生机制、前药策略和靶向方法，本项目拟设计一系列顺铂衍生的Pt(IV)配合物，通过将肿瘤靶向性基团与耐药性相关的小分子抑制剂引入其轴向位置，实现降低铂类药物毒副作用和耐药性的目的。该类配合物一方面可通过铂药的肿瘤选择性富集和前药机制，降低对正常细胞的副作用；另一方面耐药相关蛋白抑制剂的引入可抑制耐药性相关蛋白的表达或活性，有效降低该类药物的耐药性。该设计有望优化铂类药物的抗肿瘤性能，扩大顺铂在临床的使用范围。此外，本项目还通过细胞流式术、荧光共聚焦成像及免疫蛋白印迹等技术手段在分子水平上探讨了铂(IV)配合物与细胞内蛋白、DNA等相关靶点的作用机制，有望为新型、高效的金属抗癌药物的设计提供实验依据和理论基础。

本研究旨在针对临床抗肿瘤金属药物的需求，研究新型金属药物，克服临床药物的耐药性，增强或提高癌症新疗法的效果，同时减轻治疗造成的不良反应。综合利用配位化学、化学生物学、肿瘤学和生物技术，设计和评价多种新型金属药物的生化功能和抗肿瘤性能，为发展新型高效低毒的金属药物提供理论和应用基础。我们利用光照的精确控制特点发展了一种具有“光活化”溶酶体逃逸功能的光敏性铂配合物。该配合物通过能量依赖的吞噬方式进入细胞并被限制在溶酶体中。而经过短暂的光照配合物可以产生少量活性氧破坏溶酶体，从而释放铂配合物，实现化合物的“溶酶体逃逸”，最终实现了对肿瘤细胞的选择性损伤，避免了对正常细胞的毒副作用。此外，我们开发了一种生物正交催化致死策略，通过内源性铜催化的叠氮化物炔烃环加成反应，在细胞和荷瘤小鼠体内产生了靶向性抗肿瘤金属药物。该设计不需要外加铜催化剂，就可以将两种无毒的药物前体在细胞内反应，最终在细胞内得到了线粒体靶向的金属药物，该体系在细胞内不仅有很高的反应产率，而且在体内外都显示出很高的抗肿瘤功效。与传统的癌症治疗方法相比，这项工作提出了一种新的策略，即生物正交催化致死策略，用于在细胞内原位合成得到线粒体靶向性的金属药物，该策略在金属药物的设计方面具有一定的普适性，将有助于实现针对肿瘤细胞的靶向治疗，并避免对正常细胞的毒性。另外，我们设计了顺铂衍生的Pt(IV)配合物，不仅大大提高了铂类药物的抗肿瘤活性，而且克服了顺铂耐药性，为新型铂类药物的设计和发展提供了有效的策略和思路。本研究为肿瘤的精准给药提供了新的思路和手段，也为临床新型金属药物的设计奠定了基础。