蛋白质聚集的动力学机制及其转换

蛋白质聚集问题是是蛋白质科学和分子医学领域内的一个重要问题和热点之一。聚集过程中具有细胞毒性的中间体的形成和积累会受到热力学和动力学机制的综合影响。理论上，聚集体的形成过程主要存在两种基本的动力学模型：成核依赖的聚集模型和等链聚集模型。对蛋白质聚集动力学机制的研究目前主要集中在成核依赖的动力学机制上，这一方面是因为该机制与疾病密切相关，另一方面也因为被发现符合等链聚集模型的蛋白体系很少而无法开展详尽的研究。本项目在前期探索的基础上，将重点解决以下几个关键科学问题：1）建立核糖核酸酶聚集的等链聚集模型；2）通过蛋白水解促使聚集动力学机制的转换，研究其转换的分子和结构基础；3）筛选促使动力学机制改变或转换的其它病理条件；4）探索动力学机制转换的一般性。通过对两种动力学模型的动力学常数和关键中间体的结构特征，可以提供一个全新的角度来阐释成核依赖模型的物理化学本质和其在疾病发生发展中的作用。

蛋白质聚集问题是是蛋白质科学和分子医学领域内的一个重要问题和热点之一。聚集过程中具有细胞毒性的中间体的形成和积累会受到热力学和动力学机制的综合影响。理论上，聚集体的形成过程主要存在两种基本的动力学模型：成核依赖的聚集模型和等链聚集模型，而成核依赖的动力学机制与疾病密切相关。本项目通过选择经典模型蛋白和与疾病相关的蛋白，采用生物物理和生物化学研究手段，取得了以下成果：1）研究了脱氧核糖核酸酶A、poly(A)专一性核糖核酸酶和多个晶状体蛋白家族成员的聚集机制，并给出了相应的动力学机制模型； 2）研究了金属离子、蛋白质水解、氧化还原条件和遗传突变等病理因素对蛋白质聚集动力学的改变，对多个晶状体蛋白遗传突变导致先天性白内障的机理给出了新的线索。特别是，我们发现晶状体蛋白突变体的异常水解在聚集动力学常数的改变中起着重要作用，会极大地增强蛋白质的聚集倾向；3）研究了蛋白质聚集相关的结构因素和动态特性，提出分子内伴侣（intramolecular chaperones）可能是广泛存在于蛋白质中的一种抵抗聚集途径的普遍机制，而一些聚集相关疾病的发生可能会于分子内伴侣的功能失效相关。本项目已经按期按计划完成全部研究内容，项目执行期间共发表学术论文12篇，其中大部分论文发表在Human Mutation, Journal of Biological Chemistry, Biophysical Journal, BBA-Molecular Basis of Disease等本学科专业优秀的学术期刊上。