TLR2/4双靶向配体 Zymosan对电离辐射的防治作用及机制研究

The researches in ionizing radiation protection are of great importance in fields of military and civilian. Many Toll like receptors (TLRs) are reported to have specific radioprotective effects, which makes TLRs likely to be a potential target in radioprotection. However, it is widely observed that TLRs agonists produce great protective effects with large side effects or produce relatively lower protective effects with low toxicity. Our team has focused on TLRs in radioprotection for a long term and filtered out a new TLR2/4 agonist Zymosan as the candidate by comparing the protective effects and toxicity from more than ten kinds of TLRs agonists. We found out that Zymosan can significantly increase mice survival rate after irradiation, moreover, mice bone marrow cells in treatment groups are much higher than that in control groups. We filtered out the target of Zymosan and its downstream molecules by using gene chip and raised the hypothesis that Zymosan produces radio-protective effect through TLR2/4—MyD88—NF-κB—G-CSF/GM-CSF/IL-12/IL-6 signaling pathway. Thus, we apply for this project to explore the specific radioprotective effects of Zymosan and verify the hypothesis of its radioprotective signaling pathway, which will offer us new theoretical and experimental basis in radioprotection.

电离辐射损伤防治研究具有重要的应用价值。国内外目前已经报道多个TLRs家族成员有明确辐射防护作用，有望成为新的辐射防治靶点，但TLR配体激动剂普遍存在着 “高效高毒，减毒减效”的问题。本课题组长期致力于TLR与辐射相关研究，对数十种配体进行了防护效果和毒性的综合比较，筛选出新的TLR2/4激动剂Zymosan，前期预实验发现Zymosan能够显著提高小鼠照后生存率，同时其骨髓组织病理分析发现骨髓细胞数也明显多于对照组，并利用基因芯片筛选出部分Zymosan作用靶点及下游信号分子，在前期试验基础上提出Zymosan可能通过TLR2/4—MyD88—NF-κB—G-CSF/GM-CSF/IL-12/IL-6信号通路发挥辐射防治作用的科学假说。本课题拟进一步从分子、细胞、组织及整体动物水平揭示Zymosan的辐射防治效应，并初步阐明其辐射防治作用机制，为辐射损伤防治研究提供新的理论和实验依据。

电离辐射损伤防护研究具有重要的应用价值。目前国内外装备的辐射防护剂普遍存在着毒副作用大、作用机制不明确等缺点，亟需研制高效低毒、针对电离辐射新靶点的辐射防护剂。.课题组前期预实验结果提示Zymosan在电离辐射损伤防护方面具有重要的作用，但是针对其确切的辐射防护效应和作用规律以及作用机制仍未见系统研究报道。本项目在前期工作基础上，依据国家自然科学基金项目计划任务书的内容，本项目首先摸索出了Zymosan的体内外急性毒性剂量，在明确了Zymosan小鼠整体动物水平显著辐射防护效应的基础上，进一步深入研究了Zymosan对辐射敏感的造血组织、肠道组织以及卵巢组织的辐射损伤防护效应，最后探讨了Zymosan通过TLR2/4-MyD88-NFκB - G-CSF /GM-CSF/IL-12/IL-6信号通路发挥辐射损伤防护作用的初步机制。研究发现：1. Zymosan主要通过靶向激活TLR2信号通路，而非TLR4信号通路发挥发挥辐射防护作用。2. Zymosan不仅对小鼠整体，对造血组织、肠道组织以及卵巢组织都有良好的辐射损伤防护作用。3. Zymosan可能通过TLR2/4-MyD88-NFκB - G-CSF /GM-CSF/IL-12/IL-6信号通路发挥辐射损伤防护作用。以上结果表明Zymosan发挥了显著的辐射损伤防护作用，具有成为潜在辐射防护剂的良好应用前景。上述研究对于深入了解辐射损伤防护作用机制，寻找新的高效低毒的辐射防护剂具有理论和实践意义。.本项目按照任务计划书总体执行情况良好，第一标注发表中文核心期刊1篇，第一标注在投SCI论文1篇，第三标注发表SCI论文1篇，后续正在撰写SCI论文1篇，申请国家发明专利1项。协助培养博士研究生2名，硕士研究生2名，其中1名硕士顺利毕业留校并由初级职称助教晋升中级职称讲师。课题组成员参加国内外学术会议交流1次，圆满完成本项目研究工作。