新型T细胞亚群Th9/IL-9在动脉粥样硬化进程中的作用和机制研究

It has been demonstrated that T-cell mediated inflammation is associated with atherosclerosis. Th9 cells that secrete IL-9 mainly mediate the local inflammation through STAT1/3/5 pathway. Our recent study demonstrated that the level of Th9/IL-9 elevated in the peripheral blood of patients with acute coronary syndrome and the plaque area increased in ApoE-/- mice after administrated by exogenous IL-9, which indicating an important role of IL-9 in promoting atherosclerosis. However, the definite effects and mechanisms were to be elucidated. We planned to clarify the effects of Th9/IL-9 on atherosclerosis by three steps as follows: firstly, we intend to explore the effects of Th9/IL-9 blockade or enhancement on the development of atherosclerosis (formation of plaque and spontaneous rupture of the plaque). Secondly, we will detect the role of mast cells in IL-9 inducing plaque vulnerability. Thirdly, we will detect the effects of atherosclerosis-associtatied autoantigen on the differentiation of Th9 cell and the effects of IL-9 on the function of several atherosclerosis related cells. Our research is aimed at elucidating the effects and mechanisms of a new subset of T cell-Th9 cell in atherosclerosis and offering new knowledge and experimental proof for the targeted therapy of atherosclerosis.

动脉粥样硬化（AS）的发生和进展与T细胞介导的免疫炎症密切相关。Th9细胞是一种新发现的T细胞亚群，以特异性分泌白介素9（IL-9）得名，主要通过激活STAT1/3/5等通路介导炎症反应。我们前期研究发现：冠心病急性冠脉综合征患者外周血Th9/IL-9水平升高，ApoE-/-自发性AS小鼠给予外源性IL-9后斑块面积显著增大，均提示IL-9具有促AS作用，其具体效应机制有待进一步阐明。本研究试图探讨：阻断和增强Th9/IL-9效应对AS进程（斑块形成和自发性斑块不稳定）的影响；肥大细胞在IL-9诱导自发性斑块不稳定中的作用；AS自身抗原对Th9细胞分化的影响；IL-9对AS相关细胞生物学功能的影响。最终全面深入的阐明Th9/IL-9在AS进程中的作用和分子机制，为AS炎症的靶向治疗提供新的理论基础和实验依据。

Th9细胞及其效应因子IL-9，在动脉粥样硬化（AS）中的角色未知。本项目集中探讨了Th9和IL-9在AS中的作用及机制。我们的研究发现：1）AS小鼠主动脉斑块病变局部的IL-9表达水平显著增高且IL-9受体高表达于主动脉内皮细胞，同时，AS小鼠血清中的IL-9水平亦显著增高，外周增高的IL-9主要来源于固有免疫细胞（约60%），其次来源于T细胞（约20%）和B细胞（约20%）；2）增强IL-9的效应导致AS小鼠主动脉根部斑块面积及全主动脉斑块负荷增加，伴斑块局部巨噬细胞和T细胞数目增多，但对斑块局部平滑肌细胞含量、胶原含量、细胞坏死和细胞凋亡无明显影响，亦不影响外周T细胞亚群分化及功能和单核细胞亚群稳态；阻断IL-9的效应导致AS小鼠主动脉根部斑块面积及全主动脉斑块负荷减少，伴斑块局部巨噬细胞和T细胞数目减少；3）增强IL-9的效应上调AS小鼠主动脉内皮细胞VCAM-1的表达，阻断IL-9的效应则下调AS小鼠主动脉内皮细胞VCAM-1的表达；IL-9通过激活STAT3上调内皮细胞VCAM-1的表达，进而促进内皮细胞-单核细胞粘附；阻断VCAM-1能够部分抑制IL-9的促动脉粥样硬化效应；4）急性冠脉综合征患者血浆中IL-9水平和Th9细胞数目显著升高，外周炎症细胞分泌IL-9的能力增高，且分泌IL-9的能力与血浆VCAM-1水平相关。以上研究结果提示，IL-9在AS进程中扮演促动脉粥样硬化角色，在AS动物中促进斑块进展及斑块内主要炎症细胞巨噬细胞和T细胞的浸润，其促动脉粥样硬化效应部分通过促进血管内皮细胞VCAM-1的表达实现；在冠心病患者中，IL-9和Th9与斑块不稳定相关，其作用机制与VCAM-1相关。我们的研究在国际上首次清晰的阐明IL-9及Th9在AS中的作用及机制，填补了这一领域的空白，丰富和夯实了AS炎症发病机制理论，为干预AS炎症提供理论和实验基础。