Notch-1/TGF-β1通路在主动脉瘤形成中的作用及机制：基于超声斑点追踪技术的研究

Aortic aneurysm is a genetic predisposition fatal cardiovascular disease affected by multiple factors . The pathological mechanism of aortic aneurysm is not clear currently, lacking of effective biomechanical evaluation methods. Segmental aortic stiffness is an important risk for aortic aneurysm and TGF-β1 mediated aortic smooth muscle cells differentiation is a key role in the formation of aortic aneurysm. .Our preliminary data demonstrate important role of speckle tracking imaging in evaluation of segmental aortic stiffness with mice. The conditional Notch-1 deletion of aortic endothelial cells promotes smooth muscle cell phenotype switch through enhanced activity of TGF-β1, and induces aortic stiffness , suggesting that Notch-1/TGF-β1 signal pathway mediated smooth muscle cell phenotype transformation predispose to aortic aneurysm. .We will thoroughly evaluate the effect of Notch-1 in development of aortic stiffness and aortic aneurysm formation based on STI and conditional Notch-1 deletion mice. We will also explore the role of Notch-1/TGF-β1 signaling of endothelial cells mediated smooth muscle cell phenotype switch in promoting aortic aneurysm formation by using coculture model of aortic endothelial cells and smooth muscle cells.

主动脉瘤是多因素诱导具有遗传倾向的致命性心血管疾病。目前主动脉瘤的病理机制尚不明确，缺乏有效的生物力学评估方法。研究发现节段性主动脉僵硬是主动脉瘤形成的重要因素，而TGF-β1介导的主动脉平滑肌细胞的表型转化是主动脉瘤形成的关键环节。.前期研究发现斑点追踪成像技术可评估小鼠节段性主动脉僵硬, 而改变内皮细胞Notch1通路，可增加TGF-β1活性及平滑肌细胞表型从收缩型向分泌型转化，促进主动脉僵硬，提示：主动脉内皮细胞有可能通过Notch-1/TGF-β1信号通路介导平滑肌细胞表型转化，从而诱发主动脉瘤。.为此，本项目拟采用内皮细胞Notch-1条件性基因敲除鼠，基于超声斑点追踪技术综合评估Notch-1敲除对主动脉僵硬及主动脉瘤形成的影响，并结合“主动脉内皮细胞-平滑肌细胞”共培养模型，探讨内皮细胞Notch-1/TGF-β1信号介导平滑肌细胞表型转化在主动脉瘤形成中的作用机制。

主动脉瘤是多因素诱导的具有遗传倾向的致命性心血管疾病。研究发现节段性主动脉僵硬是主动脉瘤形成的重要因素。我们的前期研究发现斑点追踪成像技术（STI）可评估小鼠节段性主动脉僵硬, 而敲除主动脉内皮细胞Notch1基因，可增加TGF-β1活性及平滑肌细胞表型从收缩型向分泌型转化，促进主动脉僵硬。为此，本项目采用内皮细胞Notch-1特异性敲除鼠，基于斑点追踪成像技术，发现环向应变和应变率可评估Notch-1敲除后的主动脉僵硬，同时证实特异性敲除内皮细胞Notch-1通过TGF-β1信号介导主动脉平滑肌细胞表型转化。基于斑点追踪成像技术，我们利用LPS注射导致脓毒症相关心功能不全小鼠模型，证实小鼠左室心肌环向应变可评估脓毒症相关心肌障碍，同时和其体温下降呈明显相关性，并可预测脓毒症相关心衰的死亡率。而基于斑点追踪应变率成像技术，我们同样利用脓毒症相关心肌功能不全小鼠模型，证实左室心肌环向应变率在脓毒症相关心功能不全的评估价值上优于传统二维超声心动图测值，主要是由于脓毒症相关心肌功能不全存在血流动力学不稳定，和我们前期研究结果一致。本研究基于高频超声，应用斑点追踪成像技术，探索应变及应变率测值参数在主动脉僵硬及脓毒症相关心肌功能不全中的应用价值。