牦牛低氧适应的分子机制:转录组研究

China is a mountainous country with two thirds of its total land area covered by mountains, hills and plateaus, which are characterized by hypoxic environments. Reducing the effects of hypoxia has far-reaching economic and political significance on exploitation of natural resources in the highlands as well as management and development of the border areas. This project is focused on the hypoxia adaptation mechanism of yak (Bos grunniens)，which is endemic to the Qinghai-Tibet Plateau (QTP). Based on the high-qulity genome sequences presented in our previous work, we will present the first deep transcriptomic sequencing from six organs across yak and cattle using next-generation sequencing technology, and identify large scale sets of hypoxia-related genes by comparing the transcriptomes of yak and low-altitude cattle. We will also investigate the key molecular regulation network and functional interrelatedness between those identified hypoxia-related genes using the knowledge database. The findings will have important implications for understanding molecular mechanism of adaptation to high-altitude and preventing altitude sickness in humans.

我国是一个多山高原国家，如何防护高原低氧环境因素的影响对于高原地区自然资源的开发利用，边疆地区的管理和发展有着深远的经济和政治意义。本项目以青藏高原土著物种牦牛作为研究对象，在我们前期获得高质量基因组序列的基础上，紧紧围绕高原低氧适应机制这一重大科学问题，通过全面比较高海拔牦牛与低海拔黄牛的转录组差异，大规模筛选与低氧适应相关的基因；同时结合代谢及蛋白质相互作用网络信息对低氧适应相关基因之间的互作进行研究，从不同层次上全面揭示牦牛适应高原低氧环境的分子机制。

高原适应机制的研究目前主要集中在核酸序列水平的分析上，我们仍然无法得知这些基因的表达模式，以及由这些基因所组成的调控网络，使得这些研究成果难以应用于基础医学研究和临床实践。在项目中，我们对牦牛和其低海拔的近缘物种黄牛的四个组织：心脏、肝脏、肾脏和肺脏，进行了转录组测序，通过比较转录组分析，从转录调控水平和基因表达水平对牦牛适应高原极端环境的分子机制做了深入的阐释。我们的研究发现，牦牛基因的转录调控在如下几个方面针对高原低氧环境发生了改变：（i）心脏和肺脏的表达模式上在两个物种中具有较大的差异，其差异表达基因主要与心肌调节，钙离子转运和造血干细胞通路ko04640等功能相关；我们推测牦牛主要通过神经调节和体液调节两个途径共同作用（CHRNA3和SNCA），增强了心肌收缩功能，进而提高血氧运输能力；（ii）牦牛在长期适应高原的过程中，对肺动脉高压和神经兴奋性中毒等低氧胁迫引发的疾病有预防能力，抑制血管平滑肌扩增的BMPR2和调节谷氨酸吸收的HIT、SLC1A1、SLC1A2等差异表达基因在此过程中可能发挥了重要作用；（iii）与物质能量代谢相关的基因和通路（核糖体通路ko03010、氧化磷酸化通路ko00190）在序列变异和表达调控两个水平发生了显著改变，这种变化与牦牛较高的代谢效率密切相关，也为降低整个机体的氧气消耗提供可能。