H2S通过调节脂滴蛋白PLIN2改善非酒精性脂肪肝的分子机制

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) has become one of the most prominent forms of chronic liver disease in the world. It is a chronic liver disease characterized by excess lipid accumulation in hepatocytes and steatosis of liver cells. H2S is the third endogenous gas signaling molecule found after nitric oxide and carbon monoxide. Our previous study demonstrated that H2S can significantly relieve the high fat-induced NAFLD; proteomics study showed that H2S significantly reduced the expression of lipid droplet PLIN2 in the liver; at the same time, H2S can enhance the expression of the autophagy genes LC3II expression in the liver. The aim of this study is to investigate the molecular mechanism of H2S regulation of PLIN2 and the role of this pathway in the regulation of hepatic lipid accumulation. Our hypothesis is that H2S may effectively relieve lipid accumulation in the liver by reducing the synthesis and enhancing the degradation of lipid, which is induced by the degradation of PLIN2 through chaperone-mediated autophagy (CMA). This study provides a strong theoretical basis for the development of H2S-releasing drugs for the treatment of NAFLD. At the same time, provide a powerful experimental basis for PLIN2 as a new target of NAFLD treatment.

非酒精性脂肪肝(NAFLD)已成为全球慢性肝病中最突出的形式之一，它是以肝细胞内脂质过多蓄积及肝细胞脂肪变性(steatosis)为特征的慢性肝脏疾病。H2S是继一氧化氮和一氧化碳之后发现的第三种内源性气体信号分子。我们的前期研究证明，H2S对高脂诱导的NAFLD有显著的缓解作用；蛋白质组学研究发现，H2S显著降低了脂滴蛋白PLIN2在肝脏中的表达；同时，H2S能够增强脂质自噬相关基因LC3II在肝脏中的表达。本研究旨在探讨H2S对PLIN2调节的分子机制，以及此通路在调节肝脏脂质蓄积的过程中所起的作用。我们的研究假说是H2S通过伴侣介导的自噬(CMA)引起的PLIN2的降解，促进了脂滴脂质分解，减少了脂质合成，从而有效地缓解了脂质在肝脏中的蓄积。此项研究为发展硫化氢释放药物用于治疗NAFLD，提供有力的理论基础。同时，为PLIN2作为NAFLD治疗的新靶点提供有力的实验依据。

伴随着肥胖和2型糖尿病的流行趋势，NAFLD 现已在全球发展成为最常见的慢性肝病，患病率逐年攀升。目前，约有1/4的普通成人患有 NAFLD，且不断呈低龄化趋势。NAFLD 具有自身的特定组织学特征，以及肝脏疾病的进展风险，能够导致肝炎、失代偿肝硬化、肝纤维化，甚至发展为肝细胞癌等。NAFLD 带来的临床负担，对患者健康的危害以及造成的经济压力仍在不断增加。因此，寻找缓解 NAFLD 的方法在当代医学领域尤为重要。硫化氢(Hydrogen sulfide，H2S)是哺乳动物体内一种重要的气体信号分子，参与调控机体多种生理及病理过程。在脂代谢、心肌细胞损伤、氧化应激反应、炎性反应等过程均有重要的调节作用。新近的大量研究也证实H2S具有减轻脂质蓄积，缓解细胞损伤等作用。然而H2S是否能够缓解NAFLD的作用机制鲜有报道。本研究利用油酸（oleic acid，OA）诱导人正常肝细胞QSG-7701和L02发生脂肪变，给予高脂饲料喂养C57BL/6小鼠构建非酒精性脂肪肝小鼠模型。研究探讨H2S对非酒精性脂肪肝是否具有改善作用，以及其作用机制。研究结果显示OA能诱导人正常肝细胞发生脂肪变，并降低细胞中H2S合成酶CSE、CBS和3-MST的表达水平。 OA诱导后，H2S能明显增强脂肪变细胞的活力和细胞增殖能力。OA诱导后，H2S能显著抑制脂肪变细胞的凋亡水平。 H2S通过PI3K/AKT/m TOR信号通路抑制细胞凋亡。H2S通过增强自噬作用改善非酒精性脂肪肝。研究证明了外源性H2S参与了PI3K/AKT/m TOR信号通路，并通过抑制凋亡和增强自噬作用来改善非酒精性脂肪肝。