孕期环境镍暴露对胎儿的危害及其机制研究

Maternal exposure to ambient air pollutants during pregnancy plays a critical role in causing adverse pregnancy outcomes. Hypoxia and epigenetic alterations are critical for adverse pregnancy outcomes. Nickel (Ni) is a widespread environmental pollutant, it can induce hypoxia and epigenetic alterations, whether can it cause adverse pregnancy outcomes? We will recruit 200 nonsmoking pregnant women in each city that the ambient levels of Ni are different more than 84 fold between two cities, and fetal growth and development will be assessed by ultrasound measurements at different time periods of gestation for biparietal diameter, occipital frontal diameter, head circumference, femur length, and abdominal circumference, their blood, urea and cord blood will be collected and VEGF, ANGPTL4 protein, and Lipid Profile,CRP,IL-6,8-Isoprostane,3-Nitrotyrosine,and 8-hydroxydeoxyguanosine， HIF-1α,ALU-1,LINE-1,Specific Histone Methylations (H3K4 tri- and H3K9 di-methylation) will be measured at 13th, 25th, and 35th week gestation, respectively. To explore: 1) May blood-placenta barrier effectively prevent Ni transfer from maternal blood to fetus or not; 2) May Ni reaching the fetus cause reduction in fetal growth and development or not; 3) May this prenatal exposure to Ni further affect the fetal cardiovascular system or lipid metabolic pathways or not; 4) May Ni taken up by the fetus induce DNA methylation and histone modifications or not; 5) May oxidative stress and inflammatory responses induced by Ni be responsible for such adverse effects of prenatal environmental exposure.

孕期暴露于空气污染物可引起不良妊娠结局，组织缺氧和表观遗传改变是产生不良妊娠结局的关键。镍是常见的污染物，可引起组织缺氧和表观遗传改变，能否引起不良妊娠结局？本研究拟在甘肃两个空气镍浓度相差84倍的城市各选择200名孕妇，于孕13、25、35周和生产时采集孕妇血和尿、胎儿脐带血，测量胎儿BPD、OFD、HC、FL和AC，新生儿体重、身长和头围；分析母血及脐带血镍浓度；测定脐带血VEGF、ANGTPL4、血脂、CRP、IL-6、8-异前列腺素、3-硝基酪氨酸、8-羟基脱氧鸟苷，HIF-1α、Alu-1、LINE-1、H3K4三甲基化和H3K9二甲基化。探讨①胎盘屏障能否有效阻止镍从母体转运至胎儿；②产前镍暴露能否减缓胎儿生长发育；③产前镍暴露能否影响胎儿心血管系统发育或引起脂类代谢紊乱；④胎儿摄取的镍是否引起DNA甲基化和组蛋白修饰；⑤镍引起的氧化应激和炎性反应是不是造成胎儿不良作用的原因。

[目的]采用环境监测和临床方法综合评价母体孕期环境Ni暴露对胎儿的不良作用及其可能的机制。[内容及方法]通过收集Ni污染地区及对照地区五年（2007-2012年）孕妇分娩资料，分析不良妊娠结局的发生情况；采集和检测孕早、中、晚期母血和脐带血中Ni浓度分析胎盘对Ni的屏障作用；B超检查胎儿各期及新生儿生长发育指标-胎儿双顶径（BPD）、股骨长度（FL）、新生儿体重、身长和出生缺陷等情况，结合孕期母体血Ni浓度评价Ni暴露与胎儿生长发育的关系；检测HIF-1α、VEGF、ANGPTL4蛋白及血脂，分析Ni暴露与胎儿心脏发育和脂类代谢的关系；测定脐带血淋巴细胞中总体水平的DNA甲基化（LINE-1、 Alu-1）及特异的组蛋白甲基化（H3K4三甲基化、 H3K9二甲基化），分析Ni暴露对胎儿表观遗传改变的潜在作用；检测脐带血血浆中炎性反应标志物（CRP和IL-6），氧化应激标志物（脂肪，蛋白质及DNA的氧化产物，如8-异前列腺素、3-硝基酪氨酸、8-羟基脱氧鸟苷），分析Ni暴露可否导致炎性反应和氧化应激。最终通过分析上述各项指标之间的关系，以探讨孕期Ni暴露对胎儿不良作用的机理。[结果]①Ni污染地区不良妊娠结局发生率为17.67%，高于对照地区13.21%；②Ni污染地区胎儿生长发育情况的双顶径、头围、股骨长度、羊水指数均略低于对照地区胎儿，胎心率略高于对照地区；③Ni污染地区新生儿身长、体重、胸围、Apgar评分均略低于对照地区新生儿，身长差异有统计学意义；④Ni污染地区孕妇血中和胎儿脐带血中Ni浓度分别都高于对照地区；⑤Ni污染地区胎儿脐带血中VEGF浓度低于对照地区，ANGPTL4蛋白高于对照地区，淋巴细胞HIF-α高于对照地区；⑥Ni污染地区胎儿脐带血血浆中炎性反应标志物C反应蛋白（CRP）和白介素-6（IL-6），氧化应激标志物（脂肪，蛋白质及DNA的氧化产物8-异前列腺素、3-硝基酪氨酸、8-羟基脱氧鸟苷）均高于对照地区。[初步结论]两地不良妊娠结局发生率的差异可能与环境因素有关；母亲孕期环境Ni暴露可能引起胎儿有害作用，炎性反应、氧化应激和DNA甲基化可能是孕期Ni暴露导致胎儿健康危害的潜在机制。整个孕期不同时期的环境暴露对胎儿发育的不良影响及其机制等还有待后续的深入分析。.研究结果及初步结论为避免母体孕期暴露对胎儿的不良作用，制订预防策略提供科学依据。