机械牵张所致肺泡上皮细胞膜剧烈形变诱导CCT-α下调信号转导通路的研究

肺泡表面活性物质（PS）对于维持肺泡的正常结构和功能十分重要。我们前期的工作发现，高水平的机械牵张可诱导II型肺泡上皮细胞磷酸胆碱二胞苷酰基转移酶α（CCTα，PS的主要脂质成分磷脂酰胆碱合成的限速酶）表达下调，且晚于牵张导致的细胞膜剧烈形变。我们据此推测，细胞膜剧烈形变是CCTα下调的上游刺激信号。以此发现为基础，拟采用药物干预信号转导通路和分子生物学实验方法，验证下述信号通路的存在：机械牵张导致细胞膜剧烈形变 ->细胞内钙离子浓度增加 -> 改变转录调节因子Sp1 活性-> 调节CCTα基因表达，以阐明机械牵张诱导CCTα表达下调的信号转导机制，为防治机械牵张所致肺损伤提供新的思路。

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种病死率很高的临床危重症。正压机械通气在治疗ARDS的同时也可能造成呼吸机相关肺损伤（VILI）。VILI发生机制与肺泡过度牵张（肺容积伤）和反复开闭（肺萎陷伤）有关。本研究采用静态牵张模拟肺泡过度牵张状态，发现过度牵张可致肺泡上皮细胞（AECs）发生应力衰竭，进而死亡。但AECs亦具有自身调节功能，可通过降低细胞与基底膜黏附状态避免过度牵张造成应力衰竭。此外，我们采用动态牵张模拟机械通气时吸气末肺容积（EILV）、呼气末肺容积（EELV）和潮气量(VT)变化时肺泡的受力状态，研究结果提示，当EILV明显超过肺总量时，AECs死亡率明显增加，但是此时可通过适当降低VT减少AECs死亡。以上体外研究表明，非生理性的力学环境变化对AECs损伤及修复可能发挥重要的作用。为了进一步探明生理性自主呼吸与VILI的关系，我们以健康动物为研究对象，将保留自主呼吸的正压机械通气与完全控制的正压机械通气进行比较，发现保留自主呼吸不仅能改善肺的气体交接功能，尚可降低肺部炎性介质释放，表明正压机械通气条件下保留自主呼吸可通过改善肺泡不均衡受力减少VILI的发生。本项目系列研究进一步证实了力学环境变化对VILI的发生和发展起到关键作用，对于临床深入了解VILI的发生机制及寻找防治方法提供了新的思路。