内质网蛋白SEC62调控登革病毒感染的新机制研究

Dengue viruses (DENVs) are positive single-stranded RNA viruses. The infection of DENVs can result in dengue hemorrhagic fever (DHF), dengue shock syndrome (DSS) and other serious diseases. The mortality rate of DENV infection is significantly high, which represents an emerging epidemic challenge in South China. Notably, there is neither vaccine nor antiviral drug effective for DENV. The applicant’s laboratory focuses on elucidating the antiviral signal transductions and the relevant molecular mechanisms. We have recently observed, via the high-throughput RNAi screening, that the endoplasmic reticulum protein SEC62 could potentially impairs the DENV infection. The current project aims to address the functional interaction between SEC62 and DENV, uncovering the underlying antiviral mechanisms at the molecular, cellular and animal levels. Hopefully, this will shed light on screening candidate drug target and designing new treatment against the DENV-related diseases.

登革热病毒是单股正链RNA病毒；它感染人体后可以导致登革出血热、登革休克综合症等严重病理过程；登革热感染死亡率高，在中国的南方地区流行性强。值得注意的是，目前没有预防和治疗登革热感染的有效疫苗和临床药物，相关的生物医学基础研究已成为抗登革热感染的前沿热点。申请人所在的实验室长期从事抗病毒固有免疫细胞信号转导通路的系统研究；利用RNAi库大规模筛选的方法，我们发现内质网蛋白SEC62可能具有抑制登革热病毒的新功能。本项目将在该前期实验线索的基础上，从分子、细胞和动物模型的水平，综合运用分子细胞生物学、免疫学和病毒学等方法，系统而深入地探讨登革热病毒与宿主相互作用的新节点分子，阐释SEC62抑制登革热病毒感染力的相关分子机制，力图获得潜在的干预靶点，为预防和治疗登革热相关疾病提供新思路和新策略。

登革热（dengue fever DF）在全球热带及亚热带地区快速蔓延，给全球的公共卫生带来严峻的挑战，然而目前没有预防和治疗登革热感染的有效疫苗和临床药物，相关的生物医学基础研究已成为抗登革热感染的前沿热点。登革病毒是单股正链RNA病毒。登革病毒的感染能引起登革热，登革出血热（dengue hemorrhagic fever，DHF），登革休克综合症（dengue shock syndrome，DSS）等严重病理过程。先天性免疫系统又称固有免疫系统是宿主抵抗病毒感染的第一道防线，而识别入侵的病毒是激发有效固有免疫反应的前提。细胞的内质网 (endothelium reticulum)是登革病毒复制和装配的重要亚细胞器。近几年突破性研究进展揭示：定位于内质网的抗病毒因子STING具有关键的抗病毒细胞信号转导功能。最近的研究发现，登革病毒的非结构蛋白复合体NS2B3能够特异地剪切内质网膜上的STING蛋白分子，抑制宿主关键的抗病毒细胞信号通路，最终促进病毒的感染与复制。我们利用RNAi库大规模筛选的方法，发现内质网蛋白Scap 发挥重要的抗登革病毒感染的功能。宿主的内质网蛋白Scap 可以拮抗登革病毒蛋白酶复合体NS2B3对STING的切割，具体的分子机制是：一方面,Scap可以抑制登革病毒非结构蛋白NS3的K27位的多聚泛素化修饰; 另外一方面,Scap可以与NS2B竞争结合STING。从而抑制登革病毒NS2B3对抗病毒信号分子STING的切割来发挥抗登革病毒的功能。