靶向CD147的小分子化合物在三阴性乳腺癌中的应用及其机制

Triple negative breast cancer (TNBC) is a kind of breast cancer with negative expression of estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR) and human epidermal growth factor receptor (HER-2). The lack of effective treatment in TNBC can cause poor prognosis, easy distant metastasis and high mortality. Deregulating cellular energetics is an important biological feature in TNBC. Literatures and previous studies have shown that CD147 is not only a tumor specific molecule but also a new target for tumor therapy. The small molecule inhibitor named AC-73 was found to effectively inhibit the invasion of hepatocellular carcinoma cells as the first compound targeting CD147. CD147 is also closely related to the abnormal glucose metabolism in cancer cells, which is mainly manifested in the process of glycolysis. Based on above, this present work focus on finding novel candidate compounds targeting CD147 through chemical modification of AC-73 and biological validation. Furthermore, the functional features in reversing the glycolysis and mechanisms of new compounds in TNBC should be clarified by cell and molecular biology techniques. Our research can significantly deepen the molecular mechanism of CD147 in abnormal glucose metabolism pathway, and what’s more, this work may provide new effective treatment strategy for TNBC patients.

三阴性乳腺癌是特指雌激素受体、孕激素受体和人类表皮生长因子受体表达阴性的一种乳腺癌，严重威胁女性生命健康。该疾病目前尚缺乏有效的治疗手段，预后较差，易发生远处转移，病死率极高。肿瘤细胞能量代谢失调是三阴性乳腺癌重要的生物学特征。课题组前期研究表明，CD147是一个肿瘤特异性分子，也是一个肿瘤治疗的新靶点。首个靶向CD147的小分子抑制剂AC-73可以有效抑制肝癌细胞侵袭转移。CD147与肿瘤细胞异常糖代谢途径密切相关，主要表现为促进肝癌细胞的糖酵解过程。本课题拟在此基础上，首先基于AC-73进行化学结构优化改造以及功能验证，筛选获得新的候选化合物。进一步应用细胞分子生物学技术，明确候选化合物通过逆转三阴性乳腺癌糖酵解途径，阻抑该疾病发生发展的功能特征及分子机制。这些研究一方面可以深化CD147在三阴性乳腺癌异常糖代谢途径中的分子机理，另一方面或可为该疾病的治疗提供新的思路。

三阴性乳腺癌是特指雌激素受体、孕激素受体和人类表皮生长因子受体表达阴性的一种乳腺癌，严重威胁女性生命健康。该疾病目前尚缺乏有效的治疗手段，预后较差，易发生远处转移，病死率极高。肿瘤细胞能量代谢失调是三阴性乳腺癌重要的生物学特征。课题组前期研究表明，CD147是一个肿瘤特异性分子，也是一个肿瘤治疗的新靶点。首个靶向CD147的小分子抑制剂AC-73可以有效抑制肝癌细胞侵袭转移。CD147与肿瘤细胞异常糖代谢途径密切相关，表现为促进肝癌细胞的糖酵解等过程。基于以上研究背景，我们提出提出科学问题：能否以CD147 分子为靶点，研发用于治疗TNBC的新型小分子化合物，并阐明候选化合物的抗肿瘤功能特性及作用机制。为了回答该问题，我们主要研究如下内容：（1）候选化合物如何获得；（2）候选化合物对三阴性乳腺癌有何功效；（3）候选化合物的作用机制。应用分子生物学、生物信息学、代谢组学等先进研究方法，本研究取得如下结果：（1）我们基于先导化合物AC-73进行化学结构优化改造以及功能验证，筛选获得了新的候选化合物HA-08。（2）证明了HA-08通过阻断CD147-CD44相互作用，及其下游分子信号通路JAK/STAT3/BCL2抑制肿瘤细胞的异常增殖和凋亡抵抗。（3）明确了HA-08在三阴性乳腺癌中，可以通过有效干预肿瘤细胞无氧糖酵解，破坏肿瘤细胞代谢重编程，以达到抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡的目的。这些研究可以：（1）深化CD147分子的药靶特性，进一步明确CD147介导TNBC异常糖代谢的分子机制。（2）就我们掌握的文献，到目前为止尚无靶向CD147分子治疗TNBC的小分子药物的相关报道，所以本项目有望为TNBC治疗提供新策略，具有重要意义。