Nmnat1在糖尿病视网膜病变中的视神经保护作用及其机制研究

Diabetic retinopathy (DR) is one of the most common eye diseases causing blind. It is characterized by progressive optic nerve degeneration except vascular abnormalities. Recent studies have found that the pathologic changes of retinal nerve precede that of microvessel, but the mechanism is not fully understood. Our previous study has revealed that diabetes-related injury of retinal ganglion cell axons and soma is significantly delayed in WldS mutant mice compared with the wild type mice. Moreover, the NAD+/NADH ratio and Nmnat1 expression is significantly higher than that in wild type mice. Nmnat1, a key enzyme in NAD biosynthesis, is a crucial component for WldS protein, which functions as an important regulator in the development of many neurodegenerative diseases. Here, we will detect Nmnat1 expression pattern in glucose-induced cell apoptosis model and diabetic mouse model at different time points, clarify the role of Nmnat1 in diabetic neuropathy through in vitro or in vivo intervention of Nmnat1 expression, and reveal the potential molecular basis of Nmnat1-mediated diabetic neuropathy. This study would provide a new strategy for clinical prevention and treatment of diabetic retinopathy.

糖尿病性视网膜病变（Diabetic retinopathy，DR）是世界性主要致盲眼病之一，除微血管改变外，视网膜神经退行性变是DR的另一重要病理特征。近年来的研究显示，视网膜神经改变甚或早于微血管改变的发生，其机制尚不完全清楚。我们前期研究发现，相比于野生型小鼠，WldS突变小鼠可以延缓糖尿病引起的神经胞体损伤和轴突变性；WldS突变小鼠具有较高的NAD+/NADH 比率和Nmnat1表达水平。作为NAD合成关键酶的Nmnat1被认为是WldS蛋白活性的重要区域，是视神经退行性疾病发生的重要调控蛋白。本项目拟构建离体、在体糖尿病模型，分析多个压力和时间点下Nmnat1的表达规律，通过药物和分子手段干预Nmnat1活性，探讨Nmnat1对糖尿病性视神经病变的调控作用，揭示其对糖尿病性视神经损伤的保护作用分子机制，以期为临床防治糖尿病视网膜病变提供新策略。

糖尿病性视网膜病变（DR）是世界性主要致盲眼病之一，除微血管改变外，视网膜神经退行性变是 DR 的另一重要病理特征。近年来的研究显示，视网膜神经改变甚或早于微血管改变的发生，其机制尚不完全清楚。我们前期研究发现，相比于野生型小鼠，WldS突变小鼠可以延缓糖尿病引起的神经胞体损伤和轴突变性；WldS突变小鼠具有较高的 NAD+/NADH 比率和Nmnat1表达水平。作为NAD合成关键酶的Nmnat1被认为是WldS蛋白活性的重要区域，是视神经退行性疾病发生的重要调控蛋白。 糖尿病性视网膜病变（DR）是世界性主要致盲眼病之一，除微血管改变外，视网膜神经退行性变是 DR 的另一重要病理特征。近年来的研究显示，视网膜神经改变甚或早于微血管改变的发生，其机制尚不完全清楚。我们前期研究发现，相比于野生型小鼠，WldS突变小鼠可以延缓糖尿病引起的神经胞体损伤和轴突变性；WldS突变小鼠具有较高的 NAD+/NADH 比率和Nmnat1表达水平。作为NAD合成关键酶的Nmnat1被认为是WldS蛋白活性的重要区域，是视神经退行性疾病发生的重要调控蛋白。本项目通过构建离体、在体糖尿病模型，分析了多个压力和时间点下Nmnat1的表达规律，通过药物和分子手段干预Nmnat1活性，揭示了 Nmnat1在糖尿病性视神经病变中的调控作用。结果发现，Nmnat1在RGC细胞、大鼠和小鼠视网膜组织中均有表达。下调Nmnat1的表达，可以进一步降低高糖引起的RGC的细胞活力，加重RGC的凋亡和死亡。Nmnat1靶向p38-MAPK信号通路，调节RGC的功能。动物实验，Nmnat1.在糖尿病引起的视网膜损伤进程中发挥保护作用，Nmnat1的表达沉默可以显著地加重糖尿病引起的视神经节细胞损伤和轴突变性。综上所述， Nmnat1在高糖和糖尿病引起的视网膜损伤进程中发挥保护作用，该分子有望成为治疗糖尿病神经退行性病变的一个新靶点。