纳米马达对蛋白质聚集和解聚反应过程的调控与强化

Amyloid β-protein (Aβ) fibrillation is the main etiology of Alzheimer’s disease (AD), so inhibition of Aβ aggregation and disaggregation of Aβ aggregates is an effective strategy for the prevention and treatment of AD. In this project, we proposed to study Aβ aggregation and its inhibition based on the mesoscience, and to utilize inhibitor-modified nanomotors (I-NM) to regulate and intensify the aggregation inhibition and disaggregation. Focusing on the mesoscale scientific issues, the structural diversity in Aβ aggregates as well as the inhibition of aggregation will be investigated in the first place, identifying the key mesoscale structures and their formation mechanisms. Then, transitions of the key mesoscale structures and their regulation parameters will be studied to establish dynamic mesoscale models for the Aβ aggregation and its inhibition. Finally, the patterns of I-NM affecting the key mesoscale structures and their dynamic behaviors will be explored to analyze the mechanisms for the regulation and intensification on Aβ aggregation inhibition and disaggregation. This will theoretically benefit in the optimization design of I-NM. This project will thus realize the regulation and intensification of protein aggregation inhibition and disaggregation by integrating mesoscience with process intensification and by identifying and regulating the key mesoscale structures. The outcomes will provide new insights into the application of mesoscience, and establish new methodology for process intensification.

淀粉样β蛋白（Aβ）在脑内的纤维化聚集是导致阿尔茨海默病（AD）的主要原因，因此抑制Aβ聚集和降解Aβ聚集体是防治AD的主要策略。本项目提出了基于介尺度科学研究Aβ聚集及其抑制反应过程、实现利用抑制剂修饰的纳米马达（I-NM）调控Aβ聚集和强化解聚反应的研究构想。围绕介尺度科学问题，将首先研究Aβ聚集及其抑制反应过程中的结构多样性，确定关键介尺度结构及其形成机制；然后研究Aβ聚集及其抑制反应过程中的关键介尺度结构的相互转化及其调控参数，建立Aβ聚集及其抑制反应过程的介尺度动态模型；最后研究I-NM对关键介尺度结构及其动态行为的影响规律，解析抑制聚集和解聚反应过程的调控和强化机理，为I-NM的优化设计奠定理论基础。本项目将介尺度科学和过程强化有机结合，通过关键介尺度结构解析和调控，实现蛋白质聚集抑制和解聚反应过程的调控与强化。研究成果将开拓介尺度理论的新应用，建立过程强化的新方法。

淀粉样β蛋白（Aβ）在脑内的纤维化聚集是导致阿尔茨海默病（AD）的主要原因，因此抑制Aβ聚集和降解Aβ聚集体是防治AD的主要策略之一。本项目提出了基于介尺度科学研究Aβ聚集及其抑制过程、实现利用抑制剂修饰的纳米马达调控Aβ聚集反应的研究构想。基于项目研究计划和国内外有关研究的发展，聚焦新型Aβ聚集抑制剂的设计和纳米马达的合成，系统研究了红外光（NIR）照射驱动的纳米马达对Aβ聚集抑制作用的调控和强化，重点考察了抑制剂对Aβ聚集路径即介尺度行为的影响和纳米马达对抑制的强化和对介尺度行为的调控作用。首先设计合成了4种纳米抑制剂，4种基于蛋白质表面修饰的抑制剂和2种短肽抑制剂，证明各种抑制剂的独特抑制效果或多功能作用（抑制聚集、解聚、螯合金属离子以及抑制活性氧的生成等）。进而设计合成了短肽抑制剂rk10（I）修饰的表面半涂金的两面体纳米硅胶粒子，构建了NIR驱动的纳米马达系统（JNM-I）。利用荧光分析、结构分析、形态观测和细胞毒性分析等系统的生物物理和生物化学实验检测，明确了JNM-I对聚集过程的显著影响，即NIR驱动的JNM-I显著增强抑制剂对Aβ聚集的抑制作用，包括纤维数量、形态、结构以及细胞毒性等，发现了纳米马达对Aβ聚集过程路径即介尺度聚集行为的调控作用。本项目设计合成的新型抑制剂具有不同的结构和尺度，可进一步修饰或组合（如短肽抑制剂在蛋白质表面或纳米抑制剂表面的修饰），进一步强化抑制作用和多功能性，构成多功能强效抑制剂，穿透血脑屏障在体内发挥抑制效果。有关纳米马达强化抑制作用的研究，为利用纳米马达调控生化反应过程的应用基础研究奠定了基础，对发展介尺度理论和丰富介尺度科学研究内容具有重要意义。