表没食子儿茶素没食子酸酯结构修饰衍生物抑制HIF-1α介导的肝癌血管生成和多药耐药作用的研究

广西是肝癌的高发区，易转移和对化疗药物敏感性差是肝癌治疗难点。缺氧诱导因子（ HIFs）所介导的信号转导通路与肿瘤发生、发展、耐药及药物代谢密切相关。EGCG可通过HIF-1α抑制肝癌细胞的生长和肝癌新生血管，逆转肝癌MDR和抑制蒽环类抗生素代谢, 但由于EGCG性质不稳定，脂溶性差，F值较低，体内代谢快，维持时间短，作用强度有待提高，为此，我们对EGCG进行了结构修饰优化，合成得到22个EGCG结构修饰衍生物。从中筛选出4个稳定性和脂溶性好，逆转肝癌多药耐药作用、抑制肝癌细胞生长和促凋亡作用强、毒性低的候选化合物。本课题以前期自主合成的EGCG改构衍生物为研究对象，进一步探讨其通过HIF-1α为靶点的抗肝癌血管形成、肝癌转移、逆转其多药耐药性和蒽环类抗生素增敏减毒的分子作用机制和构效关系，拓展该衍生物抗肝癌作用，为更好的开发EGCG改构体成为新型多靶点抗肿瘤药物提供实验依据和理论基础。

广西是肝癌的高发区，转移和对化疗药物敏感性差是肝癌治疗难点。缺氧诱导因子（ HIFs）所介导的信号转导通路与肿瘤发生、发展、转移、化疗药代谢及耐药密切相关。EGCG可通过HIF-1α抑制肝癌细胞及其新生血管的生长，逆转肝癌耐药，增敏减毒蒽环类抗癌药，但由于EGCG性质不稳定，脂溶性差，生物利用度低，体内代谢快，维持时间短，作用强度有待提高。本项目通过对EGCG进行了结构修饰优化，将以我们自主合成的乙酰化、乙基和丙基化EGCG衍生物作为研究对象，为明确已获得的EGCG结构优化修饰合物是否亦具有提高抑制肝癌血管生成，增敏减毒蒽环类抗癌药和逆转肝癌耐药性的作用及与HIF-1α的关系，为此，通过分子生物学、细胞生物学和实验动物模型等对上述作用机制和构效进行了探讨。.通过本项目的研究，在原合成衍生物基础上又继续合成了8个烷基化程度较高的EGCG衍生物；经活性筛选确认其中5, 3´, 4´, 3″, 4″, 5″-六-O-乙基-EGCG（y6）对人肝癌血管生成、逆转MDR和CBR1的抑制作用明显强于EGCG和其他合成衍生物；Y6可通过抑制HIF-1α介导的人肝癌细胞MAPK/ERK1/2和PI3K/AKT信号通路参与调控的VEGF-肿瘤血管生成、CBR1表达和MDR1/P-gp，同时直接抑制CBR1酶活性、Pgp泵功能和阻断VEGFR，从而达到抑制人肝癌血管生成－瘤细胞转移、增敏减毒蒽环类抗癌抗生素和逆转肿瘤MDR的作用。与EGCG比较，EGCG衍生物,Y6对相同作用靶点的亲和力和作用更强，稳定性和脂溶性也更好，这为更好的将EGCG结构优化衍生物用于临床新药研发，成为新型抗肝癌药物奠定了实验和理论基础。