脑卒中后经典型瞬时受体电势通道(TRPC)降解通路研究

中风（脑卒中，stroke）是全球范围内高致死率和高致残率的疾病，大多数为缺血性脑卒中。缺血性脑卒中导致诸多病理过程如兴奋性神经毒、炎症反应和细胞凋亡等。通过抑制NMDA受体减轻上述病理作用的同时，也会影响NMDA受体在中枢神经的正常生理功能，导致严重的副作用。我们的研究结果发现缺血性脑卒中导致经典型瞬时受体电势通道TRPC6蛋白降解，促进神经元的死亡，揭示维持神经元内在的保护性通路对防止缺血性脑损伤非常重要。基于TRPC6蛋白是介导神经元存活的重要分子并在缺血神经元中被特异降解，本项目将进一步探索TRPC6如何被降解以及如何特异地阻断TRPC6降解而保护神经元。拟研究1.脑缺血后降解TRPC6的关键分子及降解机制；2.如何特异地阻断脑缺血诱导的TRPC6的降解，从而保护神经元，为治疗和预防缺血性脑卒中的药物设计提供新的思路和理论依据。

中风（脑卒中，stroke）是全球范围内高致死率和高致残率的疾病，大多数为缺血性脑卒中。缺血性脑卒中涉及诸多病理过程如兴奋性神经毒、炎症反应和细胞凋亡等导致脑损伤。通过抑制NMDA受体减轻上述病理作用的同时，也会影响NMDA受体在中枢神经系统的正常生理功能，导致严重的副作用。我们的研究结果发现大鼠或者小鼠的缺血性脑卒中导致经典型瞬时受体电势通道TRPC6蛋白的降解，促进神经元的死亡，揭示维持神经元内在的保护性通道对防止缺血性脑损伤非常重要。TRPC6蛋白是介导神经元存活的重要分子，而且在缺血神经元中被特异降解，基于这一发现，本项目将进一步探索TRPC6如何被降解以及如何特异的阻断TRPC6降解而保护神经元。原计划拟研究（1）脑缺血后引起的TRPC6降解的关键分子及其降解机制；（2）特异性阻断脑缺血诱导的TRPC6的降解，并根据其降解机制，寻找可以特异阻断TRPC6降解的分子，减轻缺血性神经元损伤；（3）TRPC6保护神经元存活的机理。该项目通过五年时间顺利结题，在研究工作中，我们发现：1. TRPC6通过抑制NMDA受体介导的钙超载保护神经元；2. 在缺血性脑卒中发生时， NMDA受体的NR2A亚基介导TRPC6表达、NR2B亚基介导TRPC6的降解。除此之外，我们还发现了TRPC6在阿尔茨海默症中新的作用机制及TRPC3、C5新的生理功能。为理解缺血性脑损伤提供新的思路，为治疗和预防缺血性脑损伤提供新的理论基础。