透膜胶束靶向递送体系克服肿瘤耐药性的研究

肿瘤的多药耐药性是临床一直未解决的问题，为克服肿瘤的耐药性，本课题拟以细胞穿透肽、叶酸、PEG-PLGA等构造单元，构建具有高效穿透肿瘤细胞膜、靶向与pH敏感的多功能纳米胶束。以抗癌药长春新碱为模型药物，能抑制P-gp活性及诱导肿瘤细胞凋亡的小檗胺为抑制剂，探讨小檗胺、细胞穿透肽/叶酸修饰的纳米胶束等因素对长春新碱抗肿瘤作用及克服多药耐药性的影响。内容包括载体的制备、多功能纳米胶束的构建与理化特性、体内外渗透性与跨膜转运及克服多药耐药的分子机制等的研究，以期达到靶向穿透进入细胞，克服肿瘤多药耐药性的目的。为肿瘤耐药性的治疗提供新思路、新方法。

肿瘤的多药耐药性是临床一直未解决的问题，为克服肿瘤的耐药性，本课题以细胞穿透肽、叶酸、PEG-PLGA等构造单元，构建了具有高效穿透肿瘤细胞膜、靶向与pH敏感的多功能纳米粒。以抗癌药长春新碱为模型药物，能抑制P-gp活性及诱导肿瘤细胞凋亡的小檗胺为抑制剂，研究小檗胺、细胞穿透肽/叶酸修饰的纳米胶束等因素对长春新碱抗肿瘤作用及克服多药耐药性的影响。内容包括载体的制备、多功能纳米粒的构建与理化特性、细胞摄取与细胞内分布及克服多药耐药的分子机制等的研究。结果表明：成功合成了纳米载体，通过改进的复乳法制备了多功能纳米粒，其粒径为146.5±7.3nm,体外释药符合pH依赖的特性；通过细胞摄取及体内分布实验，验证了所制备的多功能纳米粒具有肿瘤靶向性及强的穿膜性。细胞毒实验证明多功能纳米粒对MCF-7细胞的毒性明显增强，而对正常细胞MCF-10A的毒性弱，进一步说明多功能纳米粒能选择性的靶向肿瘤细胞；通过Western blotting 和RT-PCR方法检测了P-gp表达与mdr1 mRNA产生的变化、细胞中survivin蛋白的表达，结果表明多功能纳米粒与小檗胺能够下调P-gp与mdr1 mRNA的表达、同时也能抑制细胞中survivin蛋白的表达，对肿瘤多药耐药性具有显著的抑制作用。体内抗肿瘤与药动学实验进一步证明多功能纳米粒具有抗肿瘤活性及药动学性质。达到了靶向穿透进入细胞，克服肿瘤多药耐药性的目的。为肿瘤耐药性的治疗提供新思路、新方法。