基于单核细胞的肿瘤靶向释药系统抗转移性乳腺癌的研究

Metastasis is the main cause of death to breast cancer patients. The therapy of metastatic breast cancer still faces severe challenges. In this project, taxanes will be covalently linked to heparan sulfate, the substrate of heparanase (Hpa). The conjugate will self-assemble into micelles, which incorporate the anti-metastasis agent (Aspirin or disulfiram) and the immune checkpoint inhibitor (HY19991). The Ly6Chi monocytes will be separated from peripheral blood of mice, and load monocytes with drug-loaded micelles via phagocytosis to construct monocytes-based tumor microenvironment-responsive drug delivery system (HM@MC). HM@MC can be loaded with multiple drugs simultaneously without disrupt the integrity and activity of monocytes, thus maintain their instinctive tumor-targeting ability, which is independent of tumor heterogenicity. HM@MC can accumulate at primary tumor and metastases and release drugs under the action of Hpa, which is overexpressed in breast cancer cells, achieving synergism between chemotherapy and immune therapy. The idea is innovative, and it is expected to make breakthroughs anti-metastatic breast cancer by bionic drug delivery systems.

肿瘤转移是造成乳腺癌患者死亡的主要原因，转移性乳腺癌的治疗仍面临严峻挑战。本项目拟将紫杉烷类药物与乙酰肝素酶（Hpa）的底物—硫酸乙酰肝素共价连接，通过自组装形成胶束，并将抗转移药物（阿司匹林或双硫仑）和免疫检查点抑制剂（HY19991）共同包载于胶束内核，再从小鼠外周血中提取Ly6C高表达的单核细胞亚群，通过与单核细胞共孵育将上述载药胶束载入单核细胞中，设计构建基于单核细胞的肿瘤微环境响应性药物递释系统（HM@MC）。HM@MC可同时载入多种不同药物而不影响单核细胞的完整性和活性，因而可保留单核细胞天然的肿瘤靶向能力，不受肿瘤异质性的影响，易在原位肿瘤和转移灶富集，并在乳腺癌细胞过表达的Hpa的作用下释放药物，实现化疗与免疫治疗的协同增效。该项目思路新颖，有望在仿生药物递释系统抗转移性乳腺癌方面取得突破。

肿瘤转移是造成乳腺癌患者死亡的主要原因，发展在体内可使药物富集于肿瘤组织，对肿瘤细胞具有选择性杀伤能力而不影响癌旁正常细胞活性的药物递送系统，有望在改善转移性乳腺癌疗效方面取得突破。本项目设计构建了基于单核细胞的乙酰肝素酶响应性肿瘤靶向药物递释系统，合成了多西他赛-硫酸乙酰肝素和NLG919-硫酸乙酰肝素两种偶联物前药，制备了混合胶束，将PD-1/PD-L1通路抑制剂HY19991载入胶束内核，再使胶束被单核细胞吞噬，获得胶束@单核细胞载药系统HDNH@MC。证明了在荷4T1原位肿瘤小鼠体内，HDNH@MC经静脉给药后能够延长所载3种药物的血液循环时间，使药物富集在肿瘤组织及肺转移灶，抑瘤率为90.5%，同时可使瘤内犬尿氨酸/色氨酸浓度比大幅降低。经HDNH@MC治疗的小鼠肿瘤内CD8+ T细胞浸润数及CD8+ T细胞/调节性T细胞数量比均显著提高，肺转移抑制率达98.2%，有效延长了荷瘤动物的生存期。相关研究在国际重要学术刊物上发表高质量论文8篇，其中SCI论文7篇，IF>20的1篇，10<IF<20的6篇。申请相关专利1项。培养博士研究生5人，硕士研究生4人。获2020年国家自然科学二等奖1项，获2020年中国药学会科学技术一等奖1项，2019 Sanofi-SIBS优秀青年人才奖。该研究成果为研究仿生药物递释系统在三阴性乳腺癌治疗的作用提供了可靠的参考依据，也为三阴性乳腺癌的化疗-免疫治疗联合疗法提供新的手段。