OPG/RANKL在高转换型肾性骨病PTH抵抗中的作用及分子机制

肾性骨病是终末期肾衰患者的主要并发症，其中高转换型骨病(HTBD)发生率>50%，可致病理性骨折，严重者致畸。研究表明骨对PTH抵抗是HTBD发生的因素之一。临床分析表明在HTBD中OPG水平升高与PTH抵抗呈正相关，提示参与调控破骨细胞活性的OPG/RANKL系统可能参与PTH抵抗。基于此，本研究通过1）分析HTBD患者中血清OPG/RANKL,PTH等骨转化指标的水平及OPG/RANKL，PTH1R在HTBD患者成骨细胞中的表达及与骨病理作相关分析。2）观察不同PTH水平刺激成骨细胞的生物学特性变化及OPG/RANKL，PTH1R的表达变化并给予OPG抗体干预治疗。3）构建OPG knock-out 肾衰鼠模型，观察血清OPG/RANKL，PTH等指标改变及成骨细胞OPG/RANKL,PTH1R的表达变化。4）构建肾衰鼠模型，给予OPG抗体治疗，拟进一步阐明OPG在PTH抵抗中的作用。

肾性骨病是终末期肾衰患者的主要并发症，其中高转换型骨病(HTBD)发生率>50%，可致病理性骨折，严重者致畸。研究表明骨对PTH 抵抗是HTBD 发生的因素之一。本研究发现临床上OPG水平下降与PTH水平升高可预测HTBD的发生。HTBD患者的骨组织中OPG蛋白和PTH1R mRNA表达量明显下降，而RANKL蛋白表达量明显增高。不同浓度梯度PTH水平刺激人成骨细胞系后，在mRNA和蛋白水平上，RANKL/OPG蛋白的表达量明显增高，PTH1R mRNA的表达量明显降低，OPG 抗体干预对于人成骨细胞的活性没有显著影响。构建OPG knock-out和WT肾衰小鼠模型，骨髓基质干细胞体外诱导成骨细胞，给予不同浓度梯度PTH水平刺激后，发现各模型小鼠的成骨细胞在mRNA和蛋白水平上，RANKL/OPG的表达量明显增高，PTH1R mRNA的表达量明显降低，同时，TRAP染色显示OPG knock-out小鼠的破骨细胞分化率最高，OPG干预可以抑制破骨细胞的活化同时改善PTH抵抗。