哮喘-慢阻肺重叠综合征气道平滑肌重塑机制：Abhd2基因的潜在作用

Asthma-Chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome (ACOS) is the main cause of death in COPD patients. The main clinical and pathological feature are chronic inflammation and airway remodeling, however the mechanisms are unclear. Airway smooth muscle cell with Abhd2 is the principal effector of airway remodeling. In our previous study, we found that Abhd2 knockout mice could develop emphysema with increased macrophage infiltration and inflammatory cytokines (such as TGFβ)，but the relationship of Abhd2 with airway remodeling remains unknown. We recently discovered that human ABHD2 mutations could raise the risk of COPD. Based on the findings that Abhd2 is expressed in airway smooth muscle cell, we postulate that Abhd2 may play a key role in airway remodeling. In this study, we propose to use ovalbumin to stimulate Abhd2 deficient mice with COPD genetic background and trigger asthma attacks. The aim is to clarify the function and structure of airway smooth muscle cell changes to promote inflammation and remodeling, facilitating COPD to develop into ACOS in Abhd2 deficient mice, and whether Abhd2 is involved in smooth muscle remodeling by TGFβ-dependent proliferation, migration and apoptosis pathway and the relationships of Abhd2 with COPD and ACOS. Eventually we hope to identify the potential key drug targets and provide novel strategies for clinical precise treatment.

哮喘-慢阻肺重叠综合征（ACOS）是中后期COPD患者死亡的主要原因，其突出的病理表现是气道重塑和炎症，但机制不明。气道平滑肌细胞是气道重塑发生的主要效应细胞，Abhd2基因表达丰富。我们曾报道小鼠该基因缺失可致气道巨噬细胞浸润增加和TGFβ等炎症因子过度分泌。这些病理变化都可促进肺气肿的发生，但Abhd2是否参与气道重塑尚不清楚。我们近来发现，人ABHD2基因突变可增加COPD发病风险。据此我们推测ABHD2在气道平滑肌重塑中可能发挥重要作用。本研究拟利用卵清蛋白刺激具有COPD遗传背景的Abhd2基因敲除小鼠，诱发哮喘发作，探讨Abhd2基因缺失对气道平滑肌细胞结构与功能的调控及其在ACOS发生发展中的作用，具体目标是阐明Abhd2是否通过TGFβ依赖的增殖、迁移和凋亡途径参与平滑肌重塑。本研究将有助于确定Abhd2与COPD和ACOS发生的关系及关键作用靶点，为实现精准治疗提供依据。

哮喘-慢阻肺重叠综合征（ACOS）是中后期COPD患者死亡的主要原因，其突出的病理表现是气道重塑和炎症，但机制不明。气道平滑肌细胞是气道重塑发生的主要效应细胞，Abhd2基因表达丰富。我们曾报道小鼠该基因缺失可致气道巨噬细胞浸润增加和TGFβ等炎症因子过度分泌。这些病理变化都可促进肺气肿的发生，但Abhd2是否参与气道重塑尚不清楚。我们近来发现，人ABHD2基因突变可增加COPD发病风险。据此我们推测ABHD2在气道平滑肌重塑中可能发挥重要作用。本项目主要在前期研究的基础上，通过卵清蛋白（OVA）致敏和激发具有COPD遗传背景的Abhd2基因敲除（Abhd2Gt/Gt）小鼠及正常小鼠（C57BL6）诱导哮喘发作，成功构建气道重塑模型，为后续人源化动物模型构建奠定一定基础；同时发现Abhd2基因缺失，一方面促进气道平滑肌细胞增生、肥大，平滑肌细胞迁移增多，细胞增殖因子ERK1/2、mTOR的表达增多，促进气道重塑，进肺组织炎症细胞浸润，另一方面促进肺组织炎症因子表达增多，气道上皮杯状细胞化生，粘蛋白Muc5ac分泌增多，进一步促进气道重塑的发生发展。再者，结果发现Abhd2通过组织蛋白S依赖的IFNγ途径促进气道肺泡II型上皮细胞凋亡，慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者外周血单核细胞中ABHD2基因表达减少，并与炎症指标呈负相关，与肺功能呈正相关。课题从COPD遗传因素入手， 证明Abhd2缺失促进气道平滑肌细胞重塑和炎症反应，参与气道重塑，促进疾病发生发展，首次提出ABHD2与COPD相关，并从动物和临床水平证实ABHD2是COPD下调基因，ABHD2基因可为COPD防治提供新靶点、新思路，有助于COPD新药研发。成功构建的ACOS小鼠模型，为后续人源化动物模型构建奠定基础。