CD146介导的淋巴细胞迁移在多发性硬化症中的作用和机制

CD146 has been implicated in several autoimmunedisease (AID),including multiple sclerosis (MS).The expression levels of CD146 are positively correlated with increase of the autoimmune-response and the content of harmful inflammation. However, the underlying mechanisms have been remained largely unknown. Our study aims to elucidate what role of vascular endothelial CD146 exerts on lymphocyte infiltration into the inflammation site of the central nervous system (CNS) in MS. We will clarify the correlation between CD146 levels with the development and progression of MS, the mechanism how endothelial CD146 mediates encephalitogeniclyphocyte transmission across blood-brain barrier （BBB）and therefore accelerates the CNS　inflammation. Meanwhile, we will evalute whether or not the anti-CD146 immunotherapy inhibits transmigration of encephalitogeniclymphocyte (including CD146+) across the BBB and the effect of the anti-CD146 immunotherapy on MS treatment.It is rational that blockade of CD146 with the anti-CD146 mAb of AA98 is able to attenuate the MS development by decreasing the infiltrated lymphocytes. Therefore, it is expected that this study will offer a novel mechanism of lymphocyte transmigration across the BBB in MS disease and a new target for MS therapy.

CD146在多种自身免疫性疾病(AID)中都被检测到高表达，其表达水平与AID自身免疫反应的提高、有害炎症的加重等存在直接正相关。然而，对于CD146促进AID加重的机制却知之甚少；对于CD146是否可能是提高AID治疗效果的靶标分子也未见报道。本项目针对"CD146介导淋巴细胞迁移至多发性硬化症(MS)病变部位的机制及其对MS的影响"这一基础与应用相结合的科学问题，以MS为研究对象，以期阐明：血管内皮细胞上的CD146与MS疾病严重程度的相关性；CD146介导淋巴细胞跨血管迁移至病变炎症部位的机制；靶向CD146的免疫治疗对淋巴细胞迁移的影响以及对MS的治疗效果。希望我们的研究将有助于提高对MS进程中淋巴细胞跨血脑屏障迁移的认知水平；为研究其它AID疾病进程中，淋巴细胞跨血管迁移的机制提供借鉴；为研发靶向CD146的治疗制剂提供实验证据；为靶向CD146对MS进行免疫治疗提供理论依据。

细胞极性包括垂直方向上的顶端-底端不对称极性和水平方向上的前端-后端不对称极性。这两种完全不同的极性的建立，分别由两套不同的蛋白质来执行和完成。解码细胞这两种极性的建立，是否偶联以及偶联的机制是生物学的一大挑战。但是，目前发表的相关论文都是对这两种细胞极性进行分别研究。我们发现：CD146可以同步激活NFAT转录反应和JNK的活性，使细胞的顶底极性和前后极性协调地同步建立、从而在时空上相偶联。该研究还提示，具有催化活性的成型素类分子，可能是顶底极性建立的真正的空间诱因；CD146介导囊泡转运所形成的极性分布，可能是细胞极性形成的最初的启动因子。此外，该研究还发现：CD146的缺失，不仅会导致斑马鱼的胚胎器官Kupffer囊腔的发育异常，而且会引发后续的、全身性的器官左右不对称分布异常。因此，“CD146可以使两种细胞极性在时空上相偶联”的研究成果，对于深入理解形态发生中的细胞的自组装过程——这一生命奥秘，提供了普遍的、规律性的解释；为攻克“胚胎期不对称建立的机制”——这一具有挑战性的科学问题，提供了全新的证据。.系统性硬化症（硬皮病，SSc）也是一种自身免疫性的结缔组织疾病,疾病会逐步恶化、并影响多个器官。在本项目经费的资助下，探讨了CD146与SSc的相关性。发现：CD146通过促进炎症的发生进而促进SSc的发生，CD146的表达水平与SSc的发生具有正相关性，可能是SSc治疗的一个潜在的靶标分子。