抗体介导靶向性铂化合物设计、合成及生物活性研究

As a class of widely used clinical antitumor drugs, platinum drugs have some advantages, such as broad anticancer spectrum, high activity against tumor and so on. However, platinum drugs can hardly distinguish between healthy tissue and tumor tissue, resulting in serious toxic side effects. Simple molecular modification can't reduced the side effects significantly, so the project selected monoclonal antibody with high attraction to cancer cells as a carrier for targeted delivery of platinum drugs. The project will design a variety of platinum complexes with active functional groups, then conjugate them with a suitable antibody with high targeting and significant effect, Trastuzumab, by selecting small moleculars which can maintain drugs' stability and targeted release as linkers, producing plantinum complex-antibody conjugates. The project will investigate the effect of platinum complexes' structures and different linkers on biological activities and stabilities of conjugates, providing theoretical foundation for the mechanism study of platinum drugs and the development of novel antitumor plantinum drugs with high effect, low toxicity and good targeting.

铂类药物是目前临床上广泛使用的一类抗肿瘤药，它具有抗癌谱广，抑制肿瘤作用强等特点。但铂药不能识别健康组织和肿瘤组织，对两者皆有细胞毒性，易产生严重的毒副作用。仅仅对分子结构进行简单的修饰不能达到显著降低药物毒副作用的目的，因此，本项目选择对肿瘤细胞具有高度亲和性的单克隆抗体作为载体，来进行铂药的靶向运输。本项目设计一系列含有活性官能团的铂配合物，选择能维持药物稳定性和靶向释放的小分子作为连接基团，将靶向性良好、临床疗效显著的合适抗体--曲妥珠单抗与其偶联，制备一系列铂配合物-抗体偶联物。通过开展偶联物的抗肿瘤活性研究、与DNA的相互作用及体外水解过程研究，考察铂配合物结构、偶联基团等因素对偶联物生物活性及稳定性的影响，以便为深入研究该类铂药的作用和代谢机理，开发更好的高效、低毒、靶向性良好的新型铂药提供理论基础及实验依据。

铂类药物是目前临床上广泛使用的一类抗肿瘤药，它具有抗癌谱广，抑制肿瘤作用强等特点。但铂药不能识别健康组织和肿瘤组织，对两者皆有细胞毒性，易产生严重的毒副作用。仅仅对分子结构进行简单的修饰不能达到显著降低药物毒副作用的目的，因此，本项目选择对肿瘤细胞具有特异性靶向的配体（曲妥珠单抗、叶酸、cRGD、奥曲肽等）偶连药物或者药物载体，来进行铂药的靶向运输。本项目中设计制备了一系列含有活性官能团的铂配合物及刺激-响应智能载药纳米粒子，分别选择能维持药物稳定性、靶向释放的小分子和生物相容性好的聚合物材料作为连接基团或药物载体。将靶向性良好、临床疗效显著的合适抗体——曲妥珠单抗与其偶联，制备一系列铂配合物-抗体偶联物；同样的，将具有特异性靶向功能的小分子多肽（cRGD、奥曲肽）或叶酸等偶联载铂药智能纳米粒子，通过开展偶联物的抗肿瘤活性研究、与DNA的相互作用及体外水解释放过程研究，考察铂配合物结构、偶联基团等因素对偶联物稳定性及生物活性的影响，以便为深入研究该类铂药的作用和代谢机理，开发更好的高效、低毒、靶向性良好的新型靶向药物提供理论基础及实验依据。