围术期TLR4高表达在肝移植早期急性肺损伤中的作用及早期干预研究

急性肺损伤（ALI）是肝移植术后早期死亡的主要原因；其机制尚不清楚，有效的防治手段仍在探索中。TLR4是跨膜信号受体，我们研究发现肝移植围术期血浆细胞因子水平增高与炎性细胞TLR4高表达呈正相关，在ALI患者中更为明显。因此，我们提出"围术期TLR4高表达引起肺部炎症失控与肝移植早期ALI产生有关"假设。本项目拟通过动物实验和临床研究来验证这一假说：复制肝硬化肝移植大鼠模型，观察围术期肺组织TLR4表达、NF-κB和AP-1活性、细胞因子的水平及ALI发生情况；使用TLR4阻断剂来阻断信号传导和使用RNAi技术沉默TLR4的表达，探寻早期干预防治效果；在临床研究中检测围术期肺泡巨噬细胞、血液中性粒细胞和单核细胞TLR4表达、NF-κB和AP-1活性、血浆和肺泡灌洗液中细胞因子的变化，分析它们与围术期肺功能和肺损伤的关系。本研究可望为肝移植ALI发生机制和防治提供新的理论依据。

急性肺损伤（ALI）是肝移植术后早期死亡的主要原因,其机制尚不清楚，有效的防治手段仍在探索中。本项目通过动物实验观察围术期肺组织TLR4表达、NF-κB和AP-1活性、细胞因子的水平及ALI发生情况,并使用RNAi技术沉默TLR4的表达，探寻早期干预防治效果。在临床研究中检测围术期中性粒细胞和单核细胞TLR4表达、血浆和肺泡灌洗液中细胞因子的变化，分析它们与围术期肺功能和肺损伤的关系。研究结果表明：TLR4-NF-κB-炎症介质信号通路在肝移植围术期ALI的发生、发展中扮演重要的角色；针对于TLR4靶点，我们设计和筛选出的TLR4-siRNA可以有效沉默肺TLR4基因表达，阻断TLR4-NF－κB-炎症介质信号通路来减轻炎症反应，对肝移植围术期急性肺损伤起到保护作用，是一个有效预防和治疗肝移植围术期急性肺损伤的靶点。