与心脏衰老相关表型的功能研究

器官衰老发生的分子机理我们所知甚少。如何能阐明不同细胞类型在器官衰老所充当的角色是阐明器官衰老机理的关键。我们对器官衰老机理进行了系列研究，使用心脏模型已证明：细胞表面分子的某些衰老表型是器官衰老和老年器官再生能力下降的重要原因；使用骨骼肌模型已证明：细胞内环境的某些衰老表型是器官结构与功能的退行性改变和老年器官再生能力下降的重要原因。我们的原创结果揭示了：细胞内、外某些衰老表型能通过有损再生能力来引起组织与器官衰老的可能机理。进而提出了：从整体水平，对构成器官主要细胞类型的细胞内及表面分子衰老表型入手去揭示器官衰老分子机理的新思路。本项目将在上述基础上，首次对心脏主要细胞类型的细胞内及表面分子的衰老表型与心脏衰老发生的作用机制进行研究，以达：（1）揭示心脏衰老的细胞与分子机理；（2）为有效延缓心脏衰老和有效再生老年缺血坏死心肌提供新的理论和靶点；（3）揭示器官衰老的细胞与分子机理。

对组成心脏的主要细胞类型与年龄相关的改变进行了研究。结果：1）揭示了组成心脏的主要细胞类型的衰老表型；2）揭示了心脏细胞的细胞外基质的差异及衰老改变；3）揭示了经甄别十个心肌衰老表型中的八个（DNAJB9, GSTK1, IL1A, CNIP3, PLA2G10, PLAUR, TAF9B,VAMP1）彼此存在调控，并对其它27个基因进行的调控，从而对心血管的形态及功能进行调控；4）揭示了心脏微血管内皮细胞（CMECs）的细胞内外衰老表型与炎症疾病、肿瘤、心脏纤维化、肺动脉高压、心肌梗死、充血性心衰、心衰发生相关。主要影响通路：纤维化、Aryl hyderocarbon receptor signaling、Mitotic roles of Polo-like kinase、 Inhibition of matrix metalloprotease、动脉粥样硬化等；5）对经甄别CMECs的脑源性神经营养因子（BDNF）受体TrkB亚型随增龄改变的研究阐明：BDNF能激活BDNF-TrkB-FL-PI3K/AKT通路，促进CMECs的移行，从而促进年青缺血心肌的血管新生；衰老使BDNF促进CMECs移行的能力呈现下降，原因是：年青CMECs表达BDNF受体的三个亚型――全长型TrkB-FL,缺失型TrkB-T1和缺失型TrkB-T2,而年老的CMECs不表达TrkB-FL和TrkB-T2,只表达TrkB-T1，使年老CMECs使用BDNF-TrkB-T1通路传导BDNF信号，导致BDNF介导的促CMECs移行能力在年老的CMECs呈现下降，从而不利于年老心肌的血管新生，而更趋于引起缺血心肌的病理损害；6）对新发现心脏构成细胞――心脏Telocytes（CTs）的研究发现：心底部和心房-心耳部的Telocytes 密度明显多于中间部，而心肌外层区域CTs 密度显著多于心肌内层区域；当心肌缺血时，缺血区的CTs在缺血第4天起至4周，变得不能检测，而在非缺血区的CTs尽管呈现数目减小，但在缺血2周后，细胞数目呈上升，但低于正常；缺血心肌注射CTs能有效减小梗死面积和提高缺血心脏的心功能。本研究为揭示心脏衰老及年老心肌再生能力下降提供了新的机理。发表文章13篇（3篇SCI [IF:4.12两篇]，2篇EI），举办国际会议3次及国际会议大会发言12次，培养博士1人，硕士6人。