PARP1正调控VEGFC表达促进小细胞肺癌淋巴结转移的分子机制

Lymph node metastasis is the main reason for the failure of treatment in small cell lung cancer (SCLC). Studies have shown that PARP1 was overexpressed in SCLC tissues and positively correlated with lymph node metastasis. We found that in relatively low expression of PARP1 SCLC cells, overexpression of PARP1 significantly upregulates VEGFC expression, the key factor of lymphangiogenesis molecule, accompanied by downregulation of Smad4 and activation of NF-κB. Smad4 forms a double negative feedback regulation pathway with NF-κB (Smad4/NF-κB loop). This suggests us that PARP1 can upregulate VEGFC via Smad4/NF-κB loop, and then promote lymph node metastasis in SCLC. In this study, we will focus on the effect of PARP1 on VEGFC and lymph node metastasis both in vitro and in vivo, we will reveal the interaction between PARP1, Smad4, NF-κB and VEGFC and propose the PARP1/Smad4/NF-κB/VEGFC cascade pathway, we will explore the role of cascade pathway blocker in the treatment of SCLC lymph node metastasis. This project aims to explore the mechanism of PARP1 in lymph node metastasis and provide a target for the prevention and treatment of lymph node metastasis in SCLC.

小细胞肺癌（SCLC）淋巴结转移是其治疗失败的主要原因。研究发现PARP1在SCLC组织中被上调，并与淋巴结转移显正相关性。我们发现在低表达PARP1的SCLC细胞中过表达PARP1会显著上调淋巴管生成的关键细胞因子VEGFC，且伴有Smad4下调和NF-κB的活化。Smad4可与NF-κB形成双重负反馈调节通路（Smad4/NF-κB回路）。这提示PARP1可能通过调控Smad4/NF-κB回路上调VEGFC促进SCLC淋巴管生成及淋巴结转移。本项目从组织、细胞、动物多角度研究：PARP1表达水平与VEGFC表达量及淋巴结转移的相关性；解析PARP1、Smad4、NF-κB、VEGFC的交互作用，阐明PARP1/Smad4/NF-κB/VEGFC级联通路；探索级联通路阻断剂在SCLC淋巴结转移中的治疗作用。PARP1促淋巴结转移的机制解析将为SCLC淋巴结转移的防治提供新靶点新思路。

在过去的几十年里，小细胞肺癌（SCLC）的患者死亡率一直居高不下，因为目前还没有确定优势的标准靶向治疗方法。研究表明，淋巴管生成在SCLC发生、发展、淋巴结转移、浸润、复发和耐药的过程中起重要作用，且SCLC中高表达聚[ADP-核糖]聚合酶1（PARP1），本课题探讨基于PARP1高表达对SCLC淋巴管生成及淋巴道转移的影响及其分子机制。我们在多种SCLC细胞系中检测PARP1的表达量，发现PARP1在H69，H82和H446中均呈现高表达；我们在SCLC患者石蜡切片中检测PARP1的表达量，发现PARP1在癌组织中均呈现高表达，且与患者预后呈负相关；在动物模型上证实了PARP1抑制剂BMN673可以显著抑制PARP1高表达组小细胞肺癌荷瘤小鼠中原位瘤和淋巴结大小，表明PARP可以抑制小细胞肺癌生长与淋巴结转移；我们进一步采用两种不同的体内淋巴管形成模型证实PARP1抑制剂BMN673抑制淋巴管生成。目前的实验结果已经充分说明PARP1表达量以淋巴管生成和淋巴结转移直接存在密切关系。接下来我们在机制上进行了探索，发现PARP1抑制剂可以抑制VEGFC的表达，且伴随NF-κB信号通路的激活、Smad4的低表达。总之，本课题的研究成果SCLC的治疗干预开辟了新的途径，值得在潜在的临床试验中进一步研究。