早期逆境负面效应的逆转- - 基于非人灵长类的研究

Early adversity can have seriously negative impacts on the brain and behaviors in human which might last for many years, and increase the vulnerability to mental diseases. In non-primate animal models, early maternal separation is frequently used to mimic human early adversity. Although the deteriorating effects of maternal separation have been identified, pervious studies were often done just after the termination of separation, which could not parallel the human study. Thus, we have done a long term study of animal model of maternal separation in infant rhesus monkeys, which yielded very similar results as in human, that is the impacts of maternal separation was long lasting and stable. The effects of maternal separation were due to the existence of critical periods during which maternal separation exerts chronic stress on the brain, but also during which enrichment of sensory perception might positively promote the development of the brain. Thus, based on the rhesus monkey model of maternal separation, this project plans to perform early interventions on the model.The goal of this study is to investigate whether the negative influence of maternal separation can be reversed by the early interventions.

早期逆境会对人类的大脑正常发育产生严重的负面影响，增加精神疾病的易感性，这种影响甚至能够持续多年。如何逆转这些负面影响对于我国5000多万留守儿童的培养有重要的意义。在非人灵长类模型当中，母婴分离通常用来模拟人类的早期逆境。虽然已有研究证实母婴分离会造成对非人灵长类动物的负面影响，但在以往的模型中，检测和分离结束的时间间隔很短，不能反映其长期效应。因此，我们对出生后母婴分离的猕猴进行了长期的研究，得到了和人类的研究非常一致的结果，即母婴分离的影响是长期而且稳定的。这一结果为我们研究早期干预的效果奠定了良好基础(PNAS,2011)。在本项目中,为了研究早期干预能否逆转猕猴母婴分离造成的负面效应，将借鉴国外在啮齿类上的研究成果，并结合人早期干预的试验所建立的原则，采用增加猕猴感知觉经验的丰富环境、减少其应激的抚慰和嗅觉刺激，以及增加其安全型依恋关系的互动过程这四种方法来进行早期干预的研究。

早期逆境会对人类的大脑正常发育产生严重的负面影响，增加精神疾病的易感性，这种影响甚至能够持续多年。如何逆转这些负面影响对于我国5000多万留守儿童的培养有重要的意义。在先前的工作当中，我们对出生后母婴分离的猕猴进行了长期的研究，得到了和人类的研究非常一致的结果，即母婴分离的影响是长期而且稳定的。基于此，为了进一步研究早期干预能否逆转猕猴母婴分离造成的负面效应，本研究通过借鉴国外在啮齿类上的研究成果，并结合人早期干预的试验所建立的原则，采用增加猕猴感知觉经验的丰富环境、减少其应激的抚慰和嗅觉刺激，以及增加其安全型依恋关系的互动过程这四种方法来进行早期干预的研究。在对出生后与母猴分离的小猴进行了长达半年的上述干预之后，发现干预小猴的焦虑行为大幅度减少，基本接近母猴饲养的对照小猴，同时干预小猴也不再表现典型的孤僻，社会交往的水平接近正常对照小猴。由此可见，本项目中对于出生后即进行母婴分离的小猴进行长达半年的早期干预，得到了积极的效果，能够在很大程度上逆转母婴分离对小猴造成的长期影响，使得其情绪相关行为及社会交往行为接近正常。.另外，在圆满完成项目原计划内容的同时，我们还做了额外的研究工作。为了进一步找到经历过出生后母婴分离猕猴行为异常的脑内神经环路机制，更好地理解早期逆境对个体产生长远影响的机理、早期逆境相关疾病的机理以及寻找更加有效的干预诊疗，我们还对母婴分离猴采集了浅度麻醉状态下的脑影像学数据（fMRI），并对其加以分析。结果表明，母婴分离组右侧杏仁核子区投射到左侧前扣带回的功能连接强度远远高于对照组。更为重要的是，焦虑行为时间与上述两个脑区的功能连接强度存在正相关关系。以上结果揭示了母婴分离造成行为异常的部分神经环路机制，为早期干预提供了更加深入的数据。