阿尔茨海默病疾病进程中Aβ种子的作用变化及机制研究

The aggregation of amyloid-β peptides （Aβ）is central to the onset of Alzheimer's disease (AD). Inhibiting the aggregation of Aβ was considered as a promissing therapeutic strategy. However, disappointingly, none of the anti-Aβ therapy strategy has achieved any sccucess. The failure of the anti-Aβ therapy strategy urges a more detailed and careful study on the mechanism of Aβ aggregation. A range of evidence suggests, Aβ proteins aggregates in a prion-like manner. Different strains of Aβ seeds, with difference ratio of Aβ40/Aβ42，result in pathological and clinical polymorphism. In this study, we propose that during the progression of AD, there are different strains of Aβ seeds in different stages of the disease, leading to different amyloid deposits and, which is of more importance, different neurotoxicity. Identifing the strains of Aβ seeds during the progression of AD is benefical for the design of customised anti-Aβ strategy.

淀粉样β蛋白（Aβ）聚集是阿尔茨海默病（AD）发生的关键及驱动因素。虽然抑制Aβ蛋白聚集被认识是治疗AD的有效策略，但是由于我们对Aβ蛋白聚集的过程、作用及其机制的了解依然十分匮乏，所以迄今为止，以Aβ聚集为靶标的临床试验尚未取得成功。文献和前期研究提示，Aβ蛋白是以类似于朊蛋白的方式进行聚集 — Aβ单体蛋白以Aβ种子为模板聚集。Aβ种子因其所含各Aβ亚型成分不同可分为不同种类，而不同种类的Aβ种子可以导致不同的病理变化以及临床表现。在这个项目中，我们将进一步探讨在AD病程中的不同阶段是否也存在不同种类Aβ种子，从而聚集形成不同结构的淀粉样斑块并产生不同强度的Aβ级联神经毒性反应。深入研究不同阶段Aβ种子的不同作用和机制可为AD的分阶段治疗以及针对各阶段Aβ种子的性质和活性采用个性化治疗提供新的思路。

阿尔茨海默病的关键性病理特征是由Abeta淀粉样蛋白聚集形成的老年斑。而Abeta淀粉样的蛋白的聚集也被认为是阿尔茨海默病发生的关键驱动因素。从而，阿尔茨海默病治疗的一个重要策略为抑制Abeta淀粉蛋白的聚集。然而几年来诸多以抑制Abeta淀粉蛋白聚集为策略的临床试验均未能取得令人满意的成果。关键原因在于对Abeta淀粉样蛋白的聚集特征了解尚浅。因此本项目的主要研究内容为深入细致的研究Abeta淀粉样蛋白的聚集机制，尤其关注Abeta淀粉蛋白种子-即Abeta淀粉蛋白聚集的模板在阿尔茨海病病程中的不同亚型，以及不同亚型的不同神经毒性。结果发现，Abeta蛋白亚型Abeta40和Abeta42的比例不是决定Abeta蛋白毒性的关键因素，Abeta蛋白在形成Abeta种子之前不具备神经毒性，但在Abeta种子形成的最初期具有最强的神经毒性，此后Abeta蛋白的神经毒性随着时间的推移逐渐减低。因此，以抑制Abeta淀粉蛋白聚集为治疗策略的阿尔茨海默病治疗应在Abeta种子形成的最初期开展，既不必在Abeta种子形成之前就进行治疗，也不宜在Abeta种子形成的晚期进行治疗。