格尔德霉素前体PKS后修饰的新途径与生物学改造的研究

格尔德霉素(geldanamycin,GA)作为热休克蛋白90的特异性抑制剂，具有良好的抗肿瘤和抗病毒活性，但其肝毒性和水溶性差的缺点限制了它在临床上的应用。前期研究中我们在氨甲酰基转移酶基因(gdmN)阻断株中获得一种未见报道的GA类似物GA-2,在它的C19位增加了O-甘氨酰基团，使其水溶性比GA提高近百倍，因此GA-2成为改造GA理想的先导化合物。GA-2的C7位缺少活性所必须的氨甲酰基团，使其抗肿瘤活性很低。本研究拟通过基因阻断、基因克隆和异源表达等分子生物学和生物化学方法阐明GA在 C19 位O-甘氨酰化机制，以及与C4,5位化学键后修饰的关系；并通过调控gdmN基因表达的方法使GA-2的C7位重新加上氨甲酰基团，从而获得一种新的GA衍生物，并检测抗肿瘤和抗病毒活性。本研究对于揭示GA生物合成中新的PKS后修饰途径具有重要意义，对研制新的水溶性好的GA衍生物具有重要价值。