中心粒蛋白HYLS1调控果蝇纤毛发生和中心粒组装

Centrioles are core components of centrosome, which is the center of the microtubule organization and templates cilia/flagellum, with indispensable roles in Vertebrate development and reproduction. Function mutated HYLS1 results in the perinatal lethal disorder Hydrolethalus syndrome (HLS) with severe ciliary defects. Now, we had known that HYLS1 is a conserved centriolar protein, playing an conserved role in cilia/flagellum formation among C. elegans and vertebrates. However, the molecular mechanisms on how HYLS1 regulate cilia formation are rarely declared. Our former studies supported that Drosophila HYLS1 also regulated cilia/flagellum formation. However, Drosophila HYLS1 is essential during Drosophila centrosome organization and maybe other centrosomal functions besides in cilia/flagellum formation. .Based on transgenic technology, CRISPR/Cas9 system, molecular biology and TEM in Drosophila, we will use Drosophila model organism to detailed analyze defects in centriole organization and cilia/flagellum formation in Hyls1 mutants. This study do help on elucidating the molecular mechanisms of Drosophila HYLS1 in cilia/flagellum formation and centriole organization, and providing novel insight into the pathogenesis of HLS disease.

中心粒是中心体的核心组分，是细胞的微管组织中心，介导纤毛/鞭毛的形成，是脊椎动物生殖发育所必须。HYLS1 (Hydrolethalus syndrome protein 1)是人类遗传疾病HLS致病基因。已报道，HYLS1是一个中心粒蛋白，在调控脊椎动物和线虫的纤毛发生中功能保守。但HYLS1调控纤毛发生的分子机制尚未被充分的解析。我们的研究结果表明，果蝇HYLS1在调控纤毛发生中功能保守，但不同于线虫的HYLS1，果蝇的HYLS1还参与中心粒的组装，调控中心粒功能，是胚胎发育所必需。本项目以果蝇为模式，采用CRISPR/Cas9技术，转基因技术，分子生物学手段和透射电镜技术详细分析Hyls1缺失对果蝇中心粒组装和纤毛发生的影响，阐明果蝇HYLS1在中心粒组装和纤毛发生中的分子机制。本项目的开展有助于为HYLS1的生物学功能的解析和揭示人类HLS的致病机理提供理论依据。

中心粒是一个由9组三联体微管对称排列而成的小型细胞器，既是细胞主要的微管组织中心，也可以转变为纤毛基体，参与纤毛发生。中心粒蛋白的研究有助于了解中心粒的组装、降解和中心粒的功能。.纤毛是一种突出于细胞表面，在进化上保守的毛发状细胞器，存在于几乎所有的哺乳动物细胞上，调控信号转导、细胞增殖和分化、组织建成和个体生殖等。纤毛蛋白突变导致的纤毛缺陷会引发纤毛病，造成多器官功能缺陷，严重影响人民的身体健康。目前已经报道了超过35种纤毛病。.Hydrolethalus综合症(HLS)是一种致死性胎儿畸形综合症，具有典型的纤毛缺陷，表现为颅面畸形、肢体畸形、中枢神经系统等多器官发育异常等病征。中心粒蛋白HYLS1是HLS的致病基因，但HYLS1的生物学功能和HLS1的疾病机理尚未被充分解析。.我们以果蝇为模式开展的HYLS1研究结果支持：果蝇HYLS1是一个保守的中心粒/基体蛋白，通过影响过渡蛋白FBF1的定位而影响过渡纤维的完整性和纤毛的蛋白运输，进而调控神经元纤毛功能；其功能缺失导致果蝇的精子发生异常和果蝇的早期胚胎发育异常等。此外，果蝇HYLS1还调控了精母细胞中心粒的延伸和组装、中心粒周边物质的召集，以及类中心粒结构(PCL)的形成等。总言之，HYLS1参与的纤毛功能和中心体功能应该是HLS的疾病机制，这将为HLS的早期诊疗提供启示。相关研究结果发表在《Frontiers in Cell and Developmental Biology》，并有一篇文章投递《Current Biology》（返修）。