黄酮糖苷类新化合物的合成及其防治脑卒中活性研究

本研究根据具有防治脑卒中活性的凤尾草黄酮糖苷I，设计并合成2位脱氧葡萄糖黄酮苷等一系列新化合物；将通过发展立体选择性可控的2位脱氧糖直接糖苷化反应和选择性氧化合成糖醛酸黄酮苷的方法，实现黄酮糖苷新化合物的高效合成；.合成20~30个新化合物，通过体内和体外模型的筛选，阐明黄酮糖苷化合物药理作用的机理，并从中筛选出拥有自主知识产权，具有良好抗脑卒中活性和药代特性的候选化合物；.同时建立黄酮化合物库，为深入研究黄酮苷的生物活性及其构效关系，特别是研究糖基的药效作用打下基础；并发展出黄酮甙元的合成工艺，解决这一制约黄酮合成研究的瓶颈。.本课题在相关关键问题上都有良好的工作基础，前期合成的30多个新化合物经过大鼠脑卒中电凝损伤模型，筛选出具显著活性的化合物2个，这些工作都为本课题的顺利实施奠定了基础。

心脑血管病已成为危害我国人民身体健康和生命的主要疾病，开发心脑血管病药物被列为我国十二五科技重大专项。2006年上海医工院发现中药提取物凤尾草黄酮二糖苷具有优良的抗脑卒中活性，以此化合物为先导化合物，我们设计合成了2位脱氧葡萄糖黄酮苷等一系列新化合物；通过发展立体选择性可控的2位脱氧糖直接糖苷化反应和选择性氧化合成糖醛酸黄酮苷的方法，实现黄酮糖苷新化合物的高效合成；合成21个新化合物，通过大鼠脑卒中电凝损伤模型的筛选，评价新化合物药理活性，并从中筛选出3个活性化合物；同时建立黄酮化合物库，为深入研究黄酮苷的生物活性及其构效关系，特别是研究糖基的药效作用打下基础；并发展出黄酮甙元的合成工艺，解决这一制约黄酮合成研究的瓶颈。..课题实施期间，研究取得一些重要结果：.a) 在合成黄酮2位脱氧糖研究中，发展出用Mitsunobu反应高效、高立体选择性的引入alfa或beta－2位脱氧糖基的方法，为立体选择性合成2位脱氧糖基提供了一个新方法。.b) 在糖苷化反应方法学方面，我们发展出一种高效高立体选择性的三氟乙酰亚胺酯果糖糖苷化方法，是目前文献报道的吡喃果糖合成的最优方法。这部分工作整理成论文，发表在Tetrahedron上。.c) 利用我们发展的TEMPO选择性氧化法，高效构建糖醛酸单元，为糖醛酸苷化合物建库合成提供了高效实用的新手段。.d) 通过上述方法学，高效合成了二十多个新化合物，筛选出具显著活性的化合物3个。黄酮糖苷化合物库的建立，为后期研究黄酮糖苷的药理活性，打下良好的基础。.e) 项目实施期间申请中国发明专利3项，获得授权4项。整个研究项目申请的相关专利18项，目前获得授权10项。发表标注受本项目资助的SCI论文1篇，2008年发表相关SCI论文2篇。立体选择性合成2位脱氧糖黄酮苷的论文正在整理，近期将投稿。.通过本项目实施，我们发展了新型的糖苷化方法，合成了多个新化合物，并通过药理筛选得到具有抗脑卒中活性的化合物，为课题的后续研究打下良好基础。