小鼠人肝癌原位移植模型中肿瘤细胞异质性和基因组进化研究

Tumor recurrence and metastasis can be understood as evolutionary processes of species' dispersal and migration, in which tumor cell populations can gradually adapt to new environment.The advent of massively parallel sequencing technologies has allowed the characterization of cancer genomes at an unprecedented resolution, while genetic diversity within tumors of the same patient has been increasingly documented. In our previous study, we successfully established the orthotopic xenograft mouse model of human hepatocellular carcinoma (HCC), which provide the opportunity for further tracing evolution of tumor cell populations after clinical surgery. In this project, we will use the evolutionary theory and genomic techniques to analyze the genetic diversity, phylogenetic relationships of cell lineage and genetic structures of HCC cell population sampling from both clinical surgery and those successfully xenografts, to identify the genetic basis for cell populations to adapt to new micro-environment. Through those efforts, we can understand the gene interaction mechanisms of tumor cell poplation adaptation under different selection pressure from an evolutionary perspective, which can provide theoretical basis for better understand and control this disease.

肿瘤复发与转移可以理解为进化生物学中物种的扩散与迁移过程，即肿瘤细胞群体对新环境的适应性进化过程。但由于临床手术样本大都取样于某一个具体时间节点上,此时,人肿瘤原位移植动物模型的建立将为我们研究后续肿瘤发展提供新的可能。本项目将利用我们在前期研究中建立的人肝癌小鼠原位移植模型，采用进化生物学理论和基因组学研究技术分析每一例肝癌组织及移植成功后的肿瘤组织细胞群体遗传多样性、群体结构和细胞支系演化关系，从细胞群体进化角度研究肿瘤适应新环境的遗传基础，探讨肿瘤细胞在不同环境选择压力作用下（病人体内和移植成功后小鼠体内）适应性进化过程中的多基因作用相互机制，为更好的认识和控制癌症提供理论依据。

肿瘤复发与转移可以理解为进化生物学中物种的扩散与迁移过程，即肿瘤细胞群体对新环境的适应性进化过程。但由于临床手术样本大都取样于某一个具体时间节点上,此时,人肿瘤原代培养细胞模型的建立将为我们研究后续肿瘤发展提供新的可能。本项目将利用我们在前期研究中建立的来自同一肝癌病人的原发瘤和复发瘤细胞系模型，采用进化生物学理论和多维组学研究技术分析亚克隆间的基因组、转录组及DNA甲基化修饰差异。结果表明（1）不同组学数据聚类结果不一致，基因组变异反应了克隆间的演化历史，而转录组与DNA甲基化呈现不依赖于来源的聚类方式；（2）基因组拷贝数变异及DNA甲基化修饰在一定程度上介导了转录谱的差异，驱动了细胞体内体外适应性的变化，从而赋予细胞更强的恶性程度。这一结果强调在临床治疗方面，需要从不用分子层面考虑肿瘤内部的异质性，以及确定不同分子层面的相互调控，以期为进一步治疗和控制肿瘤提供新的思路。