PINK1-Parkin信号通路调控的线粒体自噬在CSE所致肺损伤中的作用和机制

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a major public health problem worldwide, but there are no effective therapies at present. Cigarette smoking (CS) is the primary factor of COPD, it is still uncertain about the mechanism of epithelial cell injury, especially the alveolar epithelial cells type II (AEC II) exposed to CS. The project is designed to observe the influence of CS to AEC II both in vitro and in vivo, it will be observed whether insufficient or excessive mitophagy regulated by PINK1-Parkin pathway is involved in the pathogenesis of COPD by inducing senescence or necroptosis, hopefully provide some clues such as using SFN to activate Nrf2-PINK1 pathway to explore clinical drugs in the future for the effective therapy of COPD.

慢性阻塞性肺病(COPD)是严重威胁人类健康的全球公共健康问题。吸烟是其发病的主要原因, 肺泡上皮在吸烟所致的氧化损伤中首当其冲，肺泡II型上皮细胞（AECII）作为肺泡上皮修复的祖细胞，对其受香烟烟雾（CS）刺激后细胞增殖调控机制的研究至关重要，线粒体自噬在COPD发病中的研究成为近年来学者关注的热点,我们的研究发现了CS可以导致AECII线粒体膜去极化和功能异常，但它影响AECII增殖的具体机制并未完全阐明。本课题将利用分子和细胞生物学方法，在细胞及动物整体水平查明CS是否可通过对PINK1-Parkin信号通路影响，促使线粒体自噬不足，进而引起细胞衰老；或者促使线粒体自噬过度，导致细胞发生程序性死亡，从而为COPD的发病机制提供新的视角，并探讨萝卜硫素诱导的Nrf2-PINK1信号通路在其中的保护性作用，最终为COPD的临床药物开发提供潜在的分子靶标。

慢性阻塞性肺病(COPD)是严重威胁人类健康的全球公共健康问题。吸烟是其发病的主要原因, 肺泡II型上皮细胞（AECII）作为肺泡上皮修复的祖细胞，对其受香烟烟雾（CS）刺激后细胞增殖调控机制的研究至关重要，线粒体自噬在COPD发病中的研究成为近年来学者关注的热点,我们从细胞水平和实验动物两个层面研究了CS对线粒体形态和功能，线粒体稳态，和线粒体自噬水平的影响及其对细胞命运转归的决定性作用及对肺功能的影响。同时对pink1-parkin通路是否参与对线粒体自噬的调控，以及Nrf1，Nrf2-pink1信号通路等在以上损伤模型当中的作用进行了研究。研究结果表明CS能够引起肺泡上皮细胞中线粒体肿胀变形及功能异常如线粒体膜电位降低、线粒体内ROS含量增高，细胞内ATP含量降低等；Mito-Tracker Orange联合EGFP-LC3B质粒转染共定位提示CSE可导致RLE-6TN细胞发生线粒体自噬；PINK1-Parkin信号通路可能参与该线粒体自噬的调控；又CSE所诱导的细胞凋亡与线粒体自噬水平增高密切相关；同时CSE可促使转录因子NFE2L1/Nrf1通过与PINK1启动子区的ARE结合来上调PINK1表达。本研究为COPD发病机制的认识提供了新的视角，为临床药物开发和疾病的防治提供了潜在的分子靶标。