GM-CSF和STAT5对克罗恩病肠粘膜屏障功能调控的机制研究

The Crohn's Disease (CD) is believed to be caused by a complex interaction between genetic susceptibility and environmental triggers leading to chronic relapsing intestinal inflammation.The pathogenesis of Crohn's Disease is not clear till now.The result of GWAS suggests that the predisposing genes may play a very important role on maintaining the intestinal homeostasis,which illustrates the intestinal barrier dysfunction contributes to CD.We have recently shown that loss of GM-CSF leads to ileal barrier dysfunction and GM-CSF is required for ileal IEC response to injury.The absence of STAT5 exhibits increased susceptibility to experimental colitis.We have recently identified that STAT5 is required for GM-CSF regulation of homeostatic responses to gut injury. In this project ,in vivo and in vitro,we will define the mechanisms by which GM-CSF regulates ileal mucosal barrier function.1)To determine whether GM-CSF is required for intestinal barrier function,2)To identify the cell source of the functional GM-CSF,3)To investigate the interaction between GM-CSF and STAT5 in regulating the intestinal barrier function.Our project will identify the value of GM-CSF in the treatment of Crohn's Disease and provide the theoretical basis for its clinical application.

克罗恩病是一种由遗传与环境因素相互作用引起的终生性疾病，但具体的发病机制迄今未明。GWAS结果显示某些克罗恩病易感基因可能对肠内稳态至关重要，提示肠粘膜屏障功能不全可能是导致克罗恩病发生的重要因素。我们前期的研究发现GM-CSF的缺失将导致回肠屏障功能失调；同时在肠上皮细胞应对损伤过程中，GM-CSF发挥着不可或缺的作用。研究显示STAT5的缺失则可以显著增加实验性大肠炎的易感性，我们随后的研究证实GM-CSF对于肠道损伤的稳态调节作用依赖于STAT5的参与。本项目中，我们将进一步从细胞与动物水平研究GM-CSF调节肠粘膜屏障功能的具体机制，拟开展以下内容：1）明确GM-CSF在维持肠道屏障功能中的重要作用；2）明确GM-CSF可能的分泌细胞；3）研究GM-CSF与STAT5在肠道屏障功能调节中的作用关系。本项目的完成有利于明确GM-CSF在克罗恩病治疗中的价值，为其临床应用提供理论基础。

克罗恩病是一种由遗传与环境因素相互作用引起的终生性疾病，但具体的发病机制迄今未明。既往研究提示屏障功能不全可能是导致克罗恩病发生的重要因素。在国家自然科学基金的资助下，本项目中，我们从细胞与动物水平研究了GM-CSF 调节肠粘膜屏障功能的具体机制，首先明确了GM-CSF 在维持肠道屏障功能中的重要作用，并且证实巨噬细胞是GM-CSF的分泌细胞，随后我们进一步探讨了研究GM-CSF调节肠道屏障功能的可能机制，发现主要依赖于STAT5，目前已在核心期刊发表论文3篇。本项目的完成为未来GM-CSF应用于克罗恩病治疗提供了理论支持。