Sema3E在CHARGE综合症中的作用及机制研究

CHARGE综合症是一种散发罕见遗传病，主要症状有眼组织缺损、耳发育异常/听力损失、颅神经发育异常等，是导致新生儿先天缺陷的常见原因之一。大部分患者体内存在CHD7（chromodomain helicase DNA binding protein 7 ）基因突变，CHD7是基因调控蛋白，其诱发CHARGE综合症的分子机制尚知之甚少。有研究提示Sema3E可能与CHARGE综合症有关。我们初步研究发现敲减Sema3E导致斑马鱼眼睛变小、视神经投射异常，并且耳石变小、数目减少甚至消失（未发表），这些表型与CHARGE综合症的某些典型症状相似。在本课题中，我们将通过基因敲减、过量表达等手段，研究Sema3E和CHD7在CHARGE综合症中的作用及机制，研究Sema3E是否直接参与或被CHD7调控而间接参与CHARGE综合症。本研究将为深入了解CHARGE综合症的病理机制提供线索。

Chd7是CHARGE综合症的已知主要致病基因，也有关于3型Semaphorin包括Sema3E突变的报道，该疾病的致病机制尚不清楚。我们发现在斑马鱼中敲减Sema3E导致类似人类CHARGE综合症的系列表型，这些表型与Chd7敲减所致表型一致。进一步研究发现，Sema3E和Chd7都能调节神经脊细胞的迁移，这可能是导致CHARGE综合症表型的细胞机制。Chd7能够调节包括Sema3E在内的3型Semaphorin的表达水平，也影响其受体Nrp的表达。Chd7和Sema3E在体内有协同效应，共同导致CHARGE综合症相关表型。我们的研究结果支持本项目申请时的推论，即Sema3E可能通过影响神经脊细胞的迁移而导致CHARGE综合症，而Chd7则可通过影响3型Semaphorin包括Sema3E信号通路，而调节神经脊细胞的迁移，进而导致CHARGE综合症。我们的研究结果至少部分地揭示了CHARGE综合症的致病机制。