泛素连接酶UBE3A的神经生物学功能和Angelman综合征的果蝇模型研究

Angelman综合征是一种严重的遗传性神经发育疾病，主要症状表现为智力障碍、运动失调、语言障碍以及其他一些行为异常等。Angelman综合征是由于E6-AP（乳头瘤病毒E6蛋白相关联蛋白），又叫泛素连接酶3A（UBE3A）在大脑海马和小脑中特异缺失所致。果蝇中有一个UBE3A的高度同源基因，暂定名为dAS。我们构建了其缺失突变体、UAS-dAS和RNAi转基因果蝇以用于组织特异性过高或敲减dAS的表达。初步研究表明dAS突变体的神经肌肉突触发育异常; 中枢神经轴突生长、导向缺陷。这些表型与微丝调控蛋白突变体的表型相似，提示dAS可能参与微丝蛋白的调控而发挥其在神经系统中的功能。本项目还将结合蛋白组学方法寻找dAS的底物或其他互作基因，并分析验证它们与dAS在神经突触中的相互作用，以全面解析dAS在神经系统中的功能，为Angelman 综合征及同类智障疾病的预防和治疗提供依据。