TGF-β1通过神经保护调节小脑性共济失调大鼠的免疫功能

Cerebellar ataxias (CA) comprise a heterogeneous group of neurodegenerative diseases characterized by a lack of motor coordination caused by disturbances in the cerebellum and its associated circuitries. Our previous study showed that cerebellar ataxia induced by 3-acetylpyridine (3-AP) results in alteration of immunological function and neuronal loss in cerebellar deep nuclei, which further demonstrating an involvement of the cerebellum in immune modulation. Neuroinflammation is involved in the pathogenesis of neurodegenerative diseases. some studies have indicated the neuronal loss accompanied by inflammation in the brain of CA model rats. Transforming growth factor (TGF)-β1 is a pleiotropic cytokine with immunosuppressive and anti-inflammatory properties, which has been shown to sufficiently block microglia activation and exert neuroprotection in some neurodegenerative diseases. Based on the above findings, in the present study intraperitoneal injection of 3-AP was performed to induce CA rat model. After intracerebroventricular administration of TGF-β1, the neuroinflammation and neuronal survival in the brain stem and cerebellum, and the changes in the behavior and motor coordination were measured to confirm the neuroprotection of TGF-β1 in the CA rats. Furthermore, immune functions of T lymphocytes, B lymphocytes and natural killer cells were detected after TGF-β1 treatment to explore that TGF-β1 modulates immune function in CA model rats via neuroprotection, so as to provide the evidence for further exploring the pathogenesis of CA and the cerebellar immunoregulation.

小脑性共济失调是一组因小脑及其关联的神经结构病变引起运动协调紊乱的神经退行性病变。用3-乙酰吡啶诱导小脑性共济失调大鼠模型，其免疫功能改变并伴核团神经元丢失，说明小脑参与机体的免疫调节。神经炎症参与神经退行性疾病的发生，小脑性共济失调大鼠脑内神经元丢失的同时伴有神经炎症。转化生长因子-β1是一种具有免疫抑制和抗炎作用的多效性细胞因子，能够抑制神经退行性疾病中小胶质细胞激活，保护神经元。基于上述基础，本研究采用3-乙酰吡啶诱导大鼠小脑性共济失调模型，侧脑室注射转化生长因子-β1，一方面检测小脑性共济失调大鼠脑内神经炎症，神经元存活以及运动协调能力的变化以证实转化生长因子-β1的神经保护作用，在此基础上进一步检测小脑性共济失调大鼠T，B及自然杀伤细胞的功能变化，以探讨转化生长因子-β1通过神经保护发挥对机体免疫功能的调节作用，为探索小脑性共济失调的发病机制及小脑的神经免疫调节提供依据。

转化生长因子（transforming growth factor, TGF）-β1是一种具有免疫抑制和抗炎作用的多效性细胞因子，在一些神经退行性疾病中具有神经保护和抑制神经炎症的作用。小脑性共济失调 (cerebellar ataxia, CA)是一组因小脑及其关联的神经结构病变引起运动协调紊乱的神经退行性病变。以往研究发现，正常小脑具有免疫调节作用，在3-乙酰吡啶(3-acetylpyridine, 3-AP)诱导的CA模型大鼠小脑内神经元丢失，机体免疫功能发生改变，同时小脑内伴有神经炎症。本研究旨在探讨TGF-β1是否可通过抑制脑内神经炎症，保护神经元，从而对CA大鼠的免疫功能发挥调节作用。为此，本研究一方面探讨TGF-β1对CA大鼠脑干和小脑中神经炎症，神经元存活以及行为和运动协调能力的影响，另一方面探讨TGF-β1对CA大鼠免疫功能的影响。结果表明，在体内，TGF-β1减轻了3-AP诱导的脑干和小脑中小胶质细胞的激活和炎症反应，表现为3-AP诱导的小胶质细胞CD11b表达增加，激活小胶质细胞的百分数增加，促炎细胞因子TNF-α和IL-1β的表达及分泌增加，以及神经营养因子IGF-1的表达及分泌减少均减轻。此外，TGF-β1减少了CA大鼠脑干和小脑皮层中钙结合蛋白阳性神经元的丢失和凋亡，改善了运动和行为障碍。在体外，TGF-β1直接抑制3-AP诱导的原代培养小胶质细胞的激活和炎症反应，浦肯野神经元暴露于TGF-β1处理过的小胶质细胞培养上清可缓解由3-AP处理的小胶质细胞培养上清诱导的神经元的丢失和凋亡，此保护作用由抑制小胶质细胞激活和释放TNF-α实现。以上说明，TGF-β1可抑制CA大鼠脑内神经炎症，保护神经元。在此基础上，TGF-β1可调节CA大鼠的免疫功能，表现为TGF-β1可缓解3-AP诱导的大鼠促炎T细胞向抑炎T细胞转化，T细胞活化增加，促炎细胞因子分泌降低，以及抑炎细胞因子分泌增加。同时TGF-β1可减轻3-AP诱导的外周血中B淋巴细胞数目及血清抗BSA IgM 和IgG水平增加，以及NK细胞数目和杀伤活性减少。综上提示，TGF-β1可通过抑制CA大鼠脑内神经炎症，保护小脑神经元，从而起到调节CA大鼠免疫功能的作用，以此为小脑的神经免疫调节以及细胞因子与神经炎症间的关系研究提供新的理论依据。