迷走神经介导的中枢-自主神经系统反应在垂直袖状胃切除改善糖代谢中的作用及其机制

Vertical sleeve gastrectomy (VSG) is booming now due to prominent weight loss and remission of type 2 type 2 diabetes (T2D). Intermittent vagal blocking (VBLOC) has newly been approved for morbid obesity therapy and is likely to lower glucose concentrations in T2D. Our pre-experimental results showed that anti-diabetic effects of VSG could be weakened partially by subphrenic vagotomy. In this study, the Goto-Kakizak rats are firstly used to explore the effects of VSG plus vagotomy on glucose homeostasis. Furthermore, the treatment-induced histological and cellular alterations in central and peripheral tissues are detected based on short, medium, and long-term observations. Finally, we focus on the changes of key signaling pathways involved in glucose metabolism. These findings will test our hypothesis that central-autonomic nervous responses via vagal nerve would play a vital role in amelioration of glycemic control by VSG and the central-autonomic nervous system should be regarded as an ideal target for diabetic treatment.

目前，垂直袖状胃切除（VSG)在病态肥胖症治疗中发展迅速，并可以显著缓解2型糖尿病。新近，间断性迷走神经阻断被批准应用于临床减重治疗，并可能具有抗糖尿病效应。但是，两种减肥/代谢手术的作用机制尚不清楚。我们的前期研究显示：VSG改善GK大鼠血糖控制的效应可能被膈下迷走神经切断所削弱。本项目在前期研究基础上，拟对迷走神经介导的中枢-自主神经系统反应在糖代谢调控中的作用进行初步研究，探讨VSG、不同水平迷走神经切断及其联合应用对GK大鼠葡萄糖稳态、内源性葡萄糖产生和葡萄糖效能的影响，研究不同手术方式干预下中枢-自主神经系统和外周靶器官的短、中、长期组织细胞学改变，并检测中枢和外周组织中参与糖代谢的关键信号分子的表达变化，揭示不同水平迷走神经阻断对糖代谢的影响，进一步阐明VSG在糖代谢调控中的神经-内分泌机制，为开发针对中枢-自主神经系统的新型T2D治疗方式和药物靶向治疗奠定实验基础。

本项目首先建立了稳定的、可以长期存活的VSG 联合迷走神经切断动物模型，并在此基础上研究迷⾛神经切断对 VSG 抗糖尿病效应的影响，明确迷走神经介导的中枢-自主神经系统反应在糖代谢调控中的发挥了重要作用。通过检测中枢-迷走神经系统和外周组织的组织学改变，初步分析了SG和SG+TV术后，迷走神经元分布和数量、胃肠道激素及其受体和肠道微生态的改变。建立基于荧光标记迷⾛神经元的高脂饮食诱导肥胖（DIO）小鼠和袖状胃切除（SG）小鼠模型。在此基础上，对迷走神经介导的中枢-自主神经系统反应在糖代谢调控中的作用进行初步研究，探讨VSG、不同水平迷走神经切断及其联合应用对葡萄糖稳态、内源性葡萄糖产生和葡萄糖效能的影响，研究不同手术方式干预下中枢-自主神经系统和外周靶器官的短、中、长期组织细胞学改变，并检测中枢和外周组织中参与糖代谢的关键信号分子的表达变化，揭示不同水平迷走神经阻断对糖代谢的影响，进一步阐明VSG在糖代谢调控中的神经-内分泌机制。