低氧调节非小细胞肺癌p53Arg72的分子机制研究

Lung cancer is one of the malignant tumors with a high incidence and mortality rates in our country at present. However, the exact mechanisms underlying lung cancer development remain unclear. It has been reported that hypoxia and p53 signaling play important roles in lung cancer development and the codon 72 Pro/Arg polymorphism at the p53 locus also associates with clinical parameters. Our previous results showed that hypoxia down-regulates the expression of p53 in lung cancer cells and reduces the protein stability of p53. We also found that the p53 codon 72 arginine (p53Arg72) is more sensitive to hypoxia. Our further studies indicated that hypoxia mediates ubiquitination of p53 which targets its degradation, and this process is not mediated by the known CK2/mdm2. The aim of our study is to explore the molecular mechanisms of p53 signaling regulated by hypoxia based on the phenomenon of the down-regulating of p53 by hypoxia. We will also search the key molecules involved in the regulation and investigate the role of p53Arg72 in the pathogenesis and progression of non-small cell lung cancer (NSCLC) by using cellular and molecular biology techniques and animal models. This study will provide clinical diagnosis and treatment for theory evidence. Taken together, this project will enrich the knowledge of lung cancer pathogenesis and provide new strategies and potential therapeutic targets for NSCLC treatment.

肺癌是我国发病率和死亡率极高的恶性肿瘤之一，目前肺癌的发生发展机制尚未完全清楚。低氧和p53信号对肺癌的发生发展有重要的作用，而p53第72位密码子多态性与肺癌的临床参数密切关联。我们前期工作发现，在肺癌细胞中，低氧可以下调p53的表达水平，降低p53的蛋白稳定性，且第72位密码子为精氨酸Arg形式的p53（p53Arg72）对低氧更加敏感。进一步研究发现，该泛素化降解过程并非由已知机制的CK2/mdm2所介导。在本研究中，我们将利用细胞，分子和动物模型等生物学技术，以非小细胞肺癌为对象，由低氧下调p53的现象出发，深入研究低氧调控p53信号的分子机制，寻找低氧调节p53的关键蛋白，并初步探索低氧调节p53Arg72在肺癌发生发展中的作用和功能，为临床的诊断和治疗提供理论依据。本研究的进行将加深对肺癌发生机制的认识，为非小细胞肺癌的治疗提供新的思路和新的靶点。

肺癌是我国发病率和死亡率极高的恶性肿瘤之一，目前肺癌的发生发展机制尚未完全清楚。低氧微环境和抑癌基因p53对肺癌的发生发展有重要的作用，而p53第72位密码子多态性与肺癌的临床参数密切关联。在本研究中，我们利用了细胞，分子和动物模型等生物学技术，以非小细胞肺癌为对象，由低氧下调p53的现象出发，初步研究了低氧调控p53信号的分子机制，初步确定了低氧调节p53的关键蛋白，并初步挖掘了低氧调节p53Arg72在肺癌发生发展中的作用和功能。我们的研究结果发现，在肺癌细胞中，低氧可以下调p53的表达水平，降低p53的蛋白稳定性，且第72位密码子为精氨酸Arg形式的p53（p53Arg72）对低氧更加敏感。机制研究发现，该低氧引起的p53泛素化降解过程并非肝癌中报道的酪蛋白激酶II（Casein Kinase 2，CK2）所介导，而是在低氧条件下，泛素连接酶mdm2倾向于和精氨酸Arg形式的p53（p53Arg72）结合，介导其发生快速的泛素化降解。进一步地，我们发现精氨酸Arg形式的p53（p53Arg72）对肺癌细胞增殖，存活，周期，迁移和侵袭的抑制作用强于脯氨酸Pro的形式p53（p53Pro72），并且p53Arg72对下游基因的激活或抑制作用更强。同时，动物实验也证明p53Arg72更能抑制肿瘤在裸鼠体内的生长。本研究取得的初步结果加深了对肺癌发病机制的认识，为临床的诊断和治疗提供了理论依据，为非小细胞肺癌的治疗提供了新的思路和新的靶点。