鼻咽癌放疗后放射性脑损伤生物标志物的多模态分子成像研究

Radiation-induced brain injury(RBI) is one of the major complications of radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma. The significant research is how to predict the RBI at an early stage and intervene timely to reduce the complications of radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma. As conventional MRI can only detect irreversible RBI in the late fall, it's important to find a highly sensitive, specific and quantitative monitoring image method. The development of molecular imaging provide us the possibility. This research project is based on our previous study findings of changes of brain tissue metabolite levels and microscopic structure of white matter in different periods after irradiation of nasopharyngeal carcinoma, utilizing multimodal molecular imaging such as 1H-MRS, the whole brain DTI, PWI and 18F-FDG PET/CT fusion, establishing imaging biomarkers for early diagnosis and dynamic monitoring of RBI; comparing the various imaging parameters, histopathology, molecular biology markers and researching subjects' overall cognitive level to investigate the progression and clinical outcome of RBI; providing clinician with theoretical bases and objective reality of a better prevention and intervention of RBI to execute individualized therapy with the help of noninvasive, early, accurate and dynamic monitoring of the extent of RBI.

如何早期预测放射性脑损伤（RBI）的发生，进而及时干预成为当今减少鼻咽癌放疗后并发症的重点研究内容。常规MRI仅能发现病程不可逆转的中晚期RBI，因此急需寻找具有较高敏感度、特异度且能定量监测RBI的成像手段，分子影像的发展为其提供了可能。本研究项目拟在我们前期对鼻咽癌放疗后不同时期脑组织代谢及脑白质微观结构改变的研究基础上，采用磁共振氢波谱（1H-MRS）、全脑扩散张量成像（DTI）、灌注成像（PWI）及18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层显像（18F-FDG PET/CT）融合的多模态分子成像，发挥多模态成像技术的优势，建立鼻咽癌放疗后RBI早期诊断及动态监测的生物标志物，比较各成像技术参数之间及其和病理组织学、分子生物学指标以及被试整体认知功能的相关性，探讨RBI的发展与转归，为临床无创、早期、准确、动态监测RBI程度，从而更好地预防、干预RBI及实行个体化治疗提供理论基础和客观依据。

鼻咽癌是我国最常见的头颈部恶性肿瘤，放射治疗为其首选治疗方式，然而在射线杀灭肿瘤细胞的同时也会导致邻近正常结构及组织细胞的损伤，其中放射性脑损伤是鼻咽癌放疗后影响患者预后的严重并发症之一，因此如何在提高放疗效果、延长患者生存时间的背景下，早期发现放射性脑损伤并及时调整方案并进行有效干预，对放射性脑损伤的恢复至关重要，是当今鼻咽癌放疗并发症的重点研究内容。本课题采用1H-MRS、DTI-TBSS、DSC-PWI及BOLD-fMRI等先进影像学检查技术对鼻咽癌放疗后在不同时期脑组织生化代谢、脑白质微观结构及网络属性、血流灌注等动态演变规律，并分析其与被试整体认知功能的相关性。结果显示：①放疗后患者MoCA量表总分明显降低，表明放疗可能导致其的整体认知功能减退，且主要集中在视空间与执行功能、语言、记忆以及注意等方面；②放疗所导致的神经元功能及代谢损伤是部分可逆的，但因急性反应期部分神经元细胞凋亡或死亡、胶质增生，NAA/Cr值及Cho/Cr值不能完全恢复到放疗前水平；③放疗对NPC患者可产生较广泛的脑白质微观结构损伤，且这些损伤是动态的、暂时性的，在放疗后6个月内损伤最严重，随后损伤会逐渐修复；NPC放疗后6个月内多个脑区的FA值减低、λ⊥值和MD值升高以及λ‖值升高，提示这些区域脑白质损伤主要以脑水肿、脱髓鞘为主，其中部分区域FA值、λ⊥值、λ‖值、MD值与其MMSE评分存在相关关系，提示放疗后广泛的脑白质微观结构损伤进而影响了患者的认知功能；④放疗后颞叶白质rCBF较放疗前明显减低，其中放疗后0-6个月rCBF值改变最明显，而后随着放疗时间延长，rCBF值逐渐恢复，表明放射性血管损伤存在修复机制，神经组织供血供氧得到改善，进而促进轴索再生、髓鞘磷脂化等神经组织的再生，表明DSC-PWI可以敏感的放疗后患者脑白质血流改变，有利于放射性脑损伤发病机制的阐述以及放射性脑病的早期诊断；⑤放疗后患者出现功能异常脑网络包括小脑网络、感觉运动网络及带状盖网络，其中5个异常功能连接包括小脑蚓部-海马、小脑六叶-背侧前额叶皮层、楔前叶-背侧额叶皮层、楔叶-枕中回以及岛叶-楔叶，且与MoCA总评分相关，其中小脑蚓部-海马与MoCA评分子项注意得分相关，提示放疗可能导致患者认知功能的损害，尤其在注意方面，上述异常的功能连接可作为放疗后患者脑功能损伤的潜在生物学指标并为其后续治疗提供帮助。