基于外显子测序技术分析家族遗传性颅内海绵状血管瘤相关高风险基因变异

Multiply cerebral cavernous malformation (CCM) is a common familial disease characterized by epilepsy and hemorrhage. Till recently, the treatments for familial CCM are limited and most of them are the symptomatic approaches.So the genetic research is urgently needed for the early diagnosis of asymptomatic CCM related gene mutation carriers in the families with CCM patients, as well as prenatal diagnosis. Previous studies have identified CCM1-3 genes are related with the pathogenesis of familial CCM. However, the pathological changes and clinical symptoms could not be well explained only by the mutation of CCM1-3 genes. Therefore, more specific genes related with the development of familial CCM are needed to be explored. The aim of this study is to investigate new gene mutations in Han patients with familial CCM, using the next generation exome sequencing, to obtain more solid evidences for the diagnosis and therapies of familial CCM patients in the Han nationality.

颅内多发性海绵状血管瘤有家族遗传性，临床表现以癫痫、出血为主，目前针对家族遗传性颅内海绵状血管瘤的治疗手段十分有限，多为对症。因此亟需通过基因水平的研究加强对颅内多发性海绵状血管瘤患者家系中非患病成员或无症状患者的早期诊断及对胎儿的产前诊断。此前研究提示CCM1-3基因与家族遗传性颅内海绵状血管瘤的发病有关。然而进一步研究发现CCM1-3基因的突变并不能很好的解释家族遗传性颅内海绵状血管瘤的病理生理变化与相关临床表现。由此推测，还有更多与家族遗传性颅内海绵状血管瘤发病相关的责任基因有待进一步发掘。因此本研究拟采用新一代的全基因组外显子测序技术，对汉族人群中家族遗传性颅内海绵状血管瘤患者进行全面的基因水平筛查，以寻找更多更特异的潜在致病的基因突变位点或序列异常，为汉族人群中家族遗传性颅内海绵状血管瘤的诊疗与研究提供新的思路与试验依据。

颅内海绵状血管瘤（cerebral cavernous malformations，CCM）是一种常见病、多发病，占中枢神经系统血管畸形的10-20%。目前对CCM的治疗方式主要包括保守治疗、手术切除和放射治疗等。该病病因尚不明确，随着分子生物学和遗传医学的发展，已经表明CCM是一种神经系统遗传性疾病，尤其在Dubovsky 1995年发现CCM1基因之后，该病的研究进入了分子及基因水平时代，取得突破性进展。本研究共分为两个部分，首先着眼于收集CCM疾病相关的基因，利用生物信息学方法基于数据库获取与疾病相关的基因，对疾病基因进行分析，从转录和转录后的调控、功能以及通路水平研究它们对疾病作用的机制；其次在NCBI GEO数据库下载编号为GSE18014 的基因表达数据集，此数据供包含4个人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVEC）样本，分别为腺病毒转染CCM1（2个）和GFP（green-fluorescent protein）（2个）后48小时的全基因组基因表达谱样本。通过生信分析的方法，研究了CCM1基因过量表达的情况下对全基因组RNA表达产生的影响，从基因水平研究CCM1与CCM疾病密切关联的机制。Has-miR-181a, has-let-7b是调控CCM相关疾病基因和lncRNA 重要的miRNA。CCM1基因的过表达严重影响了CDK1、CCNB1、PLK1等基因的表达，并影响了细胞循环相关的通路。为研究CCM的发病机理及治疗靶标奠定了基础。