表遗传学调控及相关信号转导途径在镧所致记忆损害中的作用与机制研究

镧具有神经毒性，影响认知功能，其机制尚未阐明。我们的前期工作提示，镧对记忆的损害可能与抑制CREB靶基因的表达有关。基因表达受多种因素影响，组蛋白乙酰化、DNA甲基化等表遗传学模式在调控基因表达和记忆形成中发挥着重要作用。ERK/MAPK信号转导途径的激活程度与表遗传学调控水平密切相关，同时还影响CREB的活化状态。镧可能通过抑制ERK/MAPK信号转导途径干扰CREB靶基因的正常转录而损害记忆。本研究拟通过整体动物与离体脑片试验相结合的方法，应用神经行为学、神经电生理学、组织病理学、生物化学和分子生物学技术，从受体表达、通道开放、激酶活性、表遗传学调控、转录因子状态、靶基因转录等不同层面、不同角度阐明镧损害记忆的机制，并为寻找有效干预的分子生物学靶点提供试验资料与科学依据。

镧可通过血脑屏障在脑内蓄积, 影响智力发育和学习记忆、造成神经元损伤, 其机制尚未阐明。CREB是一个关键性的核转录因子, 其靶基因与记忆关系密切。基因的转录与表达受多种因素影响, 组蛋白乙酰化、DNA甲基化等表遗传学模式在调控基因转录与表达和记忆形成中发挥着重要作用。ERK/MAPK等信号转导途径的激活程度与表遗传学调控水平密切相关, 同时还影响CREB的活化状态。镧可能通过抑制某些信号转导途径干扰CREB靶基因的正常转录而损害记忆。本研究通过整体动物与离体脑片试验相结合的方法, 应用神经行为学、神经电生理学、组织病理学、生物化学和分子生物学技术, 明确了LaCl3对仔鼠学习记忆能力、海马CA1区L-LTP诱导与维持的有害影响及其对神经元和神经突触超微结构的损害作用，证实镧可通过抑制cAMP/PKA信号转导通路和ERK/MAPK信号转导通路干扰CREB的磷酸化及其靶基因c-fos、BDNF 的mRNA转录与蛋白表达，还可通过干扰表遗传学调控模式下调组蛋白的乙酰化水平、上调c-fos 和BDNF基因启动子部位的甲基化水平阻止这两个基因的转录与表达，从不同的层次和方面揭示镧损害学习记忆的机制。这些研究结果也为干预镧的神经损害提供了新的科学线索和分子生物学靶点，对于有效干预镧乃至稀土元素引起的儿童智力低下和认知功能缺陷具有一定的理论意义和实际应用价值。