表观遗传元件超级增强子在Hedgehog通路失调肿瘤的发病和治疗中的作用和机制

Aberrant activation of Hedgehog (Hh) signaling pathway contributes to initiation and development of many cancers. Currently the major clinical available targeted drug against Hh-activated cancer is inhibitor of the upstream receptor Smoothened (SMOi), however, acquired and a priori resistance to SMOi occurs. Super-Enhancer (SE) is a novel type of epigenetic element that plays critical roles in many cancers. Our recent study published on Nature Medicine journal reports that BET bromodomain proteins (BRDs), which are core components of SE, play important roles in Hh pathway as positive epigenetic regulators. BET bromodomain inhibitor (BETi) can be used to effectively treat Hh-activated cancer and overcome resistance to SMOi. Based on these findings, we propose to utilize Hh-activated mouse medulloblastoma tumor model, to comprehensively study the biological functions of SE in Hh-activated cancer and dissect the molecular mechanism of BETi therapy against Hh-driven cancer. Our study will comprehensively dissect the molecular mechanism of oncogenesis in Hh-activated cancer through an unique angle of epigenetic regulation, which is important for better understanding the tumor biology. It will also provide crucial support for developing BETi targeted therapy against Hh-activated cancer.

Hedgehog（Hh）信号通路失调广泛参与肿瘤的发生和发展。目前靶向作用该通路上游受体的SMO抑制分子（SMOi）已进入临床试验，但肿瘤对该类药物存在原发性和获得性抗药性。超级增强子（Super-Enhancer）是一类在肿瘤中具有重要作用的新型表观遗传调控元件。最近，本课题申请人在《Nature Medicine》报道超级增强子的核心组分BRD蛋白是Hh通路重要的表观遗传正调控因子。 BRD蛋白的抑制药物（BETi）能有效的治疗Hh通路失调肿瘤和克服其对SMOi的抗药性。本项目拟在这些重要发现的基础上，以Hh通路失调的鼠源髓母细胞瘤为主要研究对象，深入解析Hh通路失调肿瘤中超级增强子的生物学功能以及BETi治疗该类肿瘤的分子作用机制。这些研究将从独特的表观遗传调控角度剖析Hh通路失调肿瘤的分子致病机制，对于认识肿瘤发病基础具有重要理论意义，也将为开发BETi类型的肿瘤药物提供重要基础。

Hedgehog（Hh）信号通路的异常激活在多类肿瘤的发生发展中具有重要功能。靶向该通路上游膜蛋白SMO的小分子药物已经获得批准进入临床使用，但是针对该类药物的原发性和获得性耐药性已经被报道，成为临床面临的新问题。本项目申请人2014年在《Nature Medicine》杂志发表研究报道了Hh通路的表观调控因子BRD4的靶向小分子BET抑制分子能够有效拮抗肿瘤中异常激活的Hh通路并克服已发现的针对SMO抑制分子药物的各种抗药性，说明表观转录靶向治疗是针对Hh通路失调肿瘤且克服现有临床靶向药物抗药性的有效策略。在此基础上，本项目利用多个Hh通路失调肿瘤的原代模型，结合肿瘤多组学分析、功能基因组筛选以及靶向小分子筛选等方法，针对Hh通路失调肿瘤的表观转录调控机制和靶向治疗进行了以下研究：（1）筛选了能够靶向肿瘤中异常激活Hh通路的表观转录靶向新策略，发现了CDK7抑制分子和FACT抑制分子均能够发挥与BET抑制分子类似的靶向Hh通路且克服SMO抑制分子药物抗药性的作用；（2）揭示了Hh通路激活的髓母细胞瘤中超级增强子驱动的致癌基因转录调控网络，鉴定了其中具有关键致癌作用的新转录因子与效应靶基因并解析了相关调控分子机制；（3）分析了致癌表观转录调控元件超级增强子在Hh通路失调的儿童脑干胶质瘤DIPG的发生发展与靶向治疗中的作用与相关分子机制。项目中所发现的新的表观转录靶向策略均已有相应的靶向小分子药物进入肿瘤治疗的人体临床试验，因此本项目的研究成果将为拓展这些靶向小分子开展针对Hh通路失调肿瘤类型的临床试验提供重要的理论基础。此外，针对超级增强子驱动的致癌基因转录调控网络的分析也为深入了解Hh通路失调肿瘤的发生发展分子机制以及发掘新的药物靶标提供了重要参考。