黄连素促进海马神经发生治疗糖尿病脑病认知障碍的机制研究

Diabetic encephalopathy (DE) is a common complication of diabetes with the hallmark of cognitive dysfunction such as spatial learning & memory deficits. It has been shown that inhibition of hippocampal neurogenesis of neural stem cells (NSCs) in the adult mammalian brain plays roles in cognitive dysfunction of DE. Berberine is a natural compound isolated from Chinese herbal medicine such as Coptis chinensis Franch., exerts therapeutic effects on diabetes mellitus and its complications. It has been previously reported that berberine exerted neurotrophic and neuroprotective effects, and ameliorated cognitive dysfunction. However, the role of berberine in proliferation and neurogenesis of NSCs was not know. In this study, upon previous work we have done, we investigate the therapeutic effects on cognitive dysfunction of DE, the improvement of proliferation and neurogenesis of NSCs in dentate gyrus (DG) of hippocampus in vivo and in vitro, confirm berberine's interventionist target on NSCs, explore the promotive mechanism of Wnt pathway on neurogenesis. we’ll opened up the new ways and ideas such as NSCs target to the treatment DE.

糖尿病脑病是以认知功能障碍为特点的糖尿病并发症，表现为学习记忆能力减退和空间定向困难，严重影响患者的生活质量。最新观点认为大脑海马神经干细胞（NSCs）神经发生抑制是糖尿病脑病认知障碍的发病机制。黄连素是一种中药中获得的单体化合物，对糖尿病和其多种并发症有显著疗效。此外，黄连素被报道有神经营养、神经保护和改善认知障碍的作用，但是否对NSCs的增殖和神经发生有效尚不清楚。本项目拟在前期工作基础上，运用动物模型和原代培养NSCs，考察黄连素对糖尿病脑病大鼠认知功能障碍的治疗作用以及对大脑海马齿状回NSCs增殖和神经元发生的促进作用，明确黄连素作用的NSCs靶点，并且揭示Wnt信号通路在神经发生中的调控机制，为糖尿病脑病的治疗提供以NSCs为靶点的新思路。

项目背景：糖尿病（Diabetes）对患者的真正危害来自于全身多系统的并发症，其中，糖尿病脑病（Diabetic Encephalopathy，DE）是糖尿病引起的认知障碍和大脑的神经生理及结构改变，表现为慢性、进行性认知功能障碍。黄连素为经典的治疗肠道感染的药物，近年来多有报道，有治疗糖尿病并发症和多靶点的神经保护作用。.主要研究内容：本项目黄连素为治疗干预因素，验证了其改善DE大鼠认知障碍的效应，其作用靶点聚焦在脑内神经干细胞（Neural Stem Cells，NSCs），在体动物模型和离体细胞培养深入研究黄连素对NSCs作用和机制。此外，围绕以NSCs为核心研究对象，考察了临床常用麻醉药物七氟醚对胎鼠发育中的脑内NSCs的作用和胎鼠出生后学习记忆障碍的关系；以糖尿病为模型，研究了神经递质P物质（Substance P）对胰腺导管干细胞增殖的促进作用和机制。.重要结果和关键数据：Ι型糖尿病大鼠模型中，验证了黄连素对DE认知障碍的治疗作用，并且明确了黄连素对海马神经发生的促进作用、对NSCs凋亡的抑制作用，Wnt通路参与其机制。体外培养的NSCs，以H2O2为处理因素制备NSCs损伤模型，明确了黄连素对氧化应激损伤NSCs增殖的拮抗作用，进一步确认了黄连素对NSCs增殖促进的可能机制是通过Notch通路的调控作用。此外，本项目发现了七氟醚对孕中期大鼠子代发育中的脑内NSCs的凋亡促进和增殖抑制，并且发现了子代大鼠在出生后有显著的空间认知障碍。其机制包括： PI3K/AKT通路与NSCs凋亡有关，Wnt通路与NSCs增殖抑制有关。本项目在探索糖尿病发病机制的研究中，发现神经递质Substance P通过NK1受体对胰腺导管细胞有促进增殖的作用，明确了Wnt通路是其作用的可能机制之一。.科学意义：本项目明确了黄连素治疗DE的疗效和作用于脑内NSCs的干细胞靶点及其机制。为 DE 的治疗提供以 NSCs 为靶点的新思路，此外，为天然产物以 NSCs 为干预靶点为多种神经退行疾病的治疗提供新思路。