基于光遗传学技术研究纹状体微清蛋白阳性中间神经元在亨廷顿舞蹈病早期病理生理机制中的作用

Huntington’s disease (HD) is an autosomal dominant neurodegenerative disorder. Currently, there is no effective treatment to prevent its progression. Parvalbumin-positive striatal interneurons dysfunction may be involved in the early stage of HD. However, there is a lack of direct evidence of the causal relationship between parvalbumin-positive interneurons and the symptoms of early HD. Our previous study found that the HD transgenic mice (YAC128 mice) exhibit initial hyperactivity (3 months old). This is similar to the symptom in the early stage of HD. This mouse model is suitable for study of pathophysiologic mechanisms in the early stage of HD. In this study, we plan to use a channelrhodopsin assisted recording method allowing the efficient in vivo recording of parvalbumin-positive striatal interneurons in young YAC128 mice. We will use optogenetic tools to study the relationship between the activity of parvalbumin-positive striatal interneurons and the symptom in the early stage of HD. Moreover, we plan to explore the potential therapeutic strategies for HD by modulating the activities of parvalbumin-positive striatal interneurons. The obtained results will validate the dysfunction of parvalbumin-positive striatal interneurons in early HD and provide the new therapeutic target for HD.

亨廷顿舞蹈病(HD)是一种常染色体显性遗传的神经变性疾病，至今无有效治疗方法。纹状体微清蛋白（PV）阳性中间神经元在HD早期可能存在功能异常，但尚缺乏直接的实验证据。我们前期研究发现YAC128小鼠在3个月时表现为活动增加，与HD早期症状相似，这为我们进一步研究纹状体PV阳性中间神经元在HD早期病理生理机制中的作用提供了良好的动物模型。本项目拟通过在体多通道光电极记录技术，在体记录纹状体PV阳性中间神经元在HD小鼠疾病早期（3个月时）的放电情况；通过光遗传学技术研究选择性改变正常小鼠纹状体PV阳性中间神经元活性对运动行为的影响；探索在HD小鼠疾病早期纠正纹状体PV阳性中间神经元活性对症状的改善作用。研究结果将有助了解纹状体PV阳性中间神经元在HD早期的功能变化，及纹状体PV阳性中间神经元活性改变与HD早期症状之间的因果关系，为纹状体PV阳性中间神经元作为HD治疗可能的新靶点提供实验依据。

本研究利用了亨廷顿舞蹈病（HD）转基因模型小鼠YAC128小鼠，结合光遗传学技术，探讨了选择性改变纹状体直接通路与间接通路中型棘神经元以及PV阳性中间神经元对HD模型小鼠早期活动增加及晚期活动减少症状的改善作用。我们发现选择性兴奋小鼠间接通路中型棘神经元活性可以改善HD模型小鼠疾病早期运动过多的症状；选择性兴奋小鼠直接通路中型棘神经元活性可以改善HD模型小鼠疾病晚期运动减少的症状。我们的研究结果进一步证实了纹状体间接通路中型棘神经元活性下降以及纹状体直接通路中型棘神经元活性下降分别是HD疾病早期活动过多及疾病晚期活动减少的神经基础。并且证实了可以通过选择性改变纹状体直接通路与间接通路中型棘神经元来实现改善HD疾病早期和晚期不同的症状，为将来HD不同疾病病程的个体化治疗提供新思路。另一方面我们发现选择性改变纹状体PV阳性中间神经元可以改善HD模型小鼠疾病早期运动过多的症状。结合之前我们直接兴奋纹状体PV阳性中间神经元并不引起小鼠运动行为的改变，提示纹状体PV阳性中间神经元在调节运动中的作用更为复杂。HD模型小鼠疾病早期可能存在纹状体PV阳性中间神经元的活性减低，此时我们通过兴奋纹状体PV阳性中间神经元可以起到改善HD小鼠症状的作用。而在正常小鼠纹状体PV阳性中间神经元活性不存在异常情况下，兴奋其活性并不产生行为影响。鼠纹状体PV阳性中间神经元调控运动是否通过调控纹状体直接通路与间接通路中型棘神经元来实现以及如何调控有待于下一步研究。然而我们的研究结果已经初步提示纹状体PV 阳性中间神经元可以作为HD治疗的新靶点，这已经足够令人兴奋。因为我们知道中间神经元与投射神经元相比，表达更为特异的受体及生化标记，更有利于人们开发出高选择性的靶向药物。开发特异性针对中间神经元的药物将比现在使用的药物具有更少的副作用。结合我们的研究结果，我们期待开发出以纹状体PV 阳性中间神经元作为HD 治疗新靶点的治疗手段，为HD的临床治疗带来突破。