趋化因子CXC配体6在肝纤维化进程中的作用及其机制研究

The level of CXCL6 in liver is significantly elevated in liver fibrosis. However, no studies further elucidate this issue. Our previsous study on chronic hepatitis B patients with liver gene chip showed the level of liver CXCL6 was positively correlated with the extent of fibrosis and acted as a predicting marker. Inhibiting the expression of liver CXCL6 in chemical liver injury rat model could improve liver fibrosi. However, no evidence shows CXCL6 itself could affect liver fibrosis directly. This study aims to explore the role of CXCL6 in the progression of liver fibrosis and the action of Kupffer cells as well as CXCL6-receptor of CXCL6 passway in it by animal and cell experiments. Our study will firstly investigate whether CXCL6 could promote liver fibrosis by recruiting and activating Kupffer cells which may provide new evidence for the prevention and treatment for liver fibrosis.

肝脏趋化因子CXC配体6（CXCL6）水平在肝纤维化时明显升高，然而并无研究对此深入。我们前期对慢乙肝患者肝组织基因芯片分析显示CXCL6与纤维化程度密切相关，能对肝纤维化起预测作用。抑制化学性肝损伤大鼠肝脏CXCL6表达后肝纤维化程度有改善。然而并无证据证明CXCL6本身能直接影响肝纤维化。库普弗细胞作为定居于肝脏的巨噬细胞能够通过促进致纤维化细胞因子表达和释放加重肝纤维化，而CXCL6对单核巨噬细胞有趋化作用。本研究拟从动物水平通过siRNA 基因静默、化学干预等方法研究CXCL6对肝纤维化的影响及库普弗细胞在其中所起的作用；并从细胞水平观察CXCL6对库普弗细胞活化的作用及间接对肝星状细胞的影响，同时通过抗体阻断干预探索CXCL6-CXCL6受体通路在其中的作用。本研究首次从不同水平研究CXCL6通过募集、活化库普弗细胞影响肝纤维化进程，为今后肝纤维化的防治提供新的理论依据。

本研究显示慢性乙型肝炎患者和四氯化碳诱导的肝纤维化模型小鼠肝纤维化时CXCL6与其他肝纤维化细胞因子在外周血和肝组织内表达增加，且与肝纤维化分期呈正相关，即纤维化越重，CXCL6水平越高。体外研究显示，CXCL6刺激本身并不能活化肝星状细胞，但作用于库普弗细胞后能促进其分泌TGF-β。将CXCL6刺激过的库普细胞上清液作用于肝星状细胞后能促进其活化，诱导成纤维化相关因子因子表达。通过化学抑制剂抑制实验表明，CXCL6通过CXCR1/2-EGFR途径促进库普弗细胞表达并分泌TGF-β。CXCL6活化库普弗细胞后，通过Smad3-BRD4信号通路进一步活化肝星状细胞。本研究通过患者、动物、细胞3个层面证实了CXCL6和肝纤维的相关性，并从机制上阐明CXCL6促进肝纤维化的原理，为肝纤维化的防治做了一定的探索。