基于STAT3/S100A8/A9信号通路探讨西黄丸通过调控骨髓来源免疫抑制细胞抑制肿瘤转移的研究

Metastasis is the characteristic manifestation of tumor. It is also the leading cause of cancer-associated mortality. Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs),mediated by tumor associated inflammation is considered to be the main factor to promote metastasis. How to regulate and control MDSCs is the most important task. Heat-clearing and detoxifying method is the main principle of TCM treatment of tumor. Xihuang capsule which main effect is clearing away heat and toxic materials shows a clear advantage in prevention of tumor metastasis. However its mechanism of action is not clear. In this study we used the 4T1 mammary tumor model that shares many characteristics with human breast cancer,particularly its ability to spontaneously metastasize to the lungs. This study will focuse on MDSCs. The main protein in the STAT3/S100A8/A9 pathway will be detected by using flow cytometry, Western, RT-PCR. The experimental evidence of the effects of herbal medicine controlling cancer inflammation will be provided, and it is also an evidence to amplify the effects of herbal in treating cancers using modern techniques.

转移是肿瘤恶性生物学行为的特征性表现，也是导致患者死亡的根本原因。骨髓来源免疫抑制细胞（MDSCs）介导的肿瘤相关性炎症被认为是促进转移的焦点。清热解毒法是中医药治疗肿瘤的主要法则，现代药理研究表明抑制炎症是清热解毒方药的主要药效，具有清热解毒功效的西黄丸作为治疗恶性肿瘤的传统经典名方在预防肿瘤复发转移方面有明确的优势，但其具体的作用机制尚不清楚。本研究拟以具有高度转移能力的小鼠炎性乳腺癌4T1为研究对象，以MDSCs为切入点，采用流式细胞技术、Western技术、RT-PCR等技术手段，通过检测西黄丸对MDSCs扩增、趋化及其活化密切相关的STAT3/S100A8/A9转导通路中的关键分子及蛋白的影响，探索西黄丸干预MDSCs控制肿瘤相关性炎症从而抑制肿瘤转移的分子机制，为临床西黄丸在肿瘤中的应用提供进一步的实验依据，也为清热解毒类方药治疗肿瘤机制的探索开辟新思路。

转移是肿瘤恶性生物学行为的特征性表现，也是导致患者死亡的根本原因。骨髓来源免疫抑制细胞（MDSCs）介导的肿瘤相关性炎症被认为是促进转移的焦点。清热解毒法是中医药治疗肿瘤的主要法则，现代药理研究表明抑制炎症是清热解毒方药的主要药效，具有清热解毒功效的西黄丸作为治疗恶性肿瘤的传统经典名方在预防肿瘤复发转移方面有明确的优势，但其具体的作用机制尚不清楚。本研究以具有高度转移能力的小鼠炎性乳腺癌4T1为研究对象，以MDSCs为切入点，采用流式细胞技术、Western技术、RT-PCR等技术手段，通过检测西黄丸对MDSCs扩增、趋化及其活化密切相关的STAT3/S100A8/A9转导通路中的关键分子及蛋白的影响。研究通过动态观察进一步明确MDSCs、炎性因子与肿瘤的生长和转移密切相关，西黄丸可降低转移微环境中S100A8、S100A9、RAGE、MMP9、 IL-6、IL-1β、MCP-1因子的含量，降低荷瘤小鼠MDSCs细胞S100A8、S100A9、CEBPβ、CCL2、NOX2 的RNA的表达水平，抑制磷酸化JAK/STAT3蛋白的表达，增加CD8+T、CD8+IFN-γ+细胞比例，降低ROS的水平，研究也同时表明西黄丸可抑制4T1乳腺癌细胞S100A8/A9、STAT3的表达。综上，西黄丸可通过减少荷瘤小鼠炎性因子的水平，改善肿瘤炎性微环境，抑制JAK/STAT3通路的活化从而减少MDSCs的募集、活化以及改善免疫抑制功能而发挥抑制肿瘤生长转移、生存期延长的作用。为临床西黄丸在肿瘤中的应用提供进一步的实验依据，也为清热解毒类方药治疗肿瘤机制的探索开辟新思路。