典型环境雌激素结构与其引发的功能基因集表达变化相关关系及系统毒理机制

Estrogenic effects of environmental pollutants generally involve molecular recognition and interaction with multiple target proteins. However, the synergistic effects and modulation mechanism of many related target proteins are still unclear. It is neither practical nor necessary to explore such biological effects exclusively through experimental bioassays, and systematic toxicology method and computational toxicology techniques coupled with big data analysis become indispensable tools for revealing the toxicity mechanism of pollutants. In the present project, the quantitative relationship between chemical structures of environmental estrogens and their influences on gene set responses are obtained via a data-driven model related with specific disease endpoints. Subsequently, both protein-protein interaction network and differential gene expression pattern are adopted to identify potential targets for pollutants, and possible synergistic modulation mechanisms of the target proteins are proposed. Besides, structural alerts introducing significant perturbation of intracellular toxicity pathways critical for the estrogenic effects of pollutants are then determined. The effect of structural diversity on the systematic toxicology mechanism and the development of relevant human diseases will be elucidated. The exploration in the present project may provide theoretical foundation and methodology support to both endocrine disrupting mechanism study and health risk assessment of environmental estrogens.

环境污染物的雌激素效应涉及污染物与多个靶蛋白的相互作用，目前尚缺乏能够解析多靶点协同参与的污染物暴露所致复杂健康危害的理论与方法。环境污染物雌激素效应的复杂性使得单纯依赖实验评价分析其毒理机制既不现实也无必要，以大数据解析为核心的系统生物学方法和计算模拟技术是污染毒理研究的有力工具。本项目拟将污染物结构与其暴露引发的雌激素效应相关基因集水平系统变化特征直接关联，发展基于组学数据的环境雌激素结构与其功能基因表达变化相关的评价预测方法。结合差异基因和蛋白-蛋白相互作用推测潜在的作用靶点，提出多靶点协同参与的污染物复杂雌激素效应的可能机理，实现从化合物结构特征到靶点选择再到基因集，直至健康结局的定量关联。在此基础上，提出干扰雌激素效应关键生物学通路的警示结构，揭示结构差异对于典型污染物环境雌激素效应系统毒理和相关疾病发生的影响机制，为全面阐明环境雌激素内分泌干扰效应提供有效计算手段和机制信息。

目前内分泌干扰物结构与具体的内分泌干扰程序调控机理的相关关系仍未理清，而构效关系预测技术难以对于化学品复杂毒性进行准确筛查与预测。随着新时代毒性研究和测试方法的转变，在构效关系分析中加入相对高效高通量的in vitro测试数据作为所谓化学-生物交互作用的描述符，以辅助传统结构描述符进行in vivo预测已经成为毒性效应和健康危害缺失数据估算的重要途径。相比其他in vitro来源的生物信息，外源化学品所致基因表达谱的改变反映了其暴露前后关键通路响应水平乃至整体机体生物学调控网络的变化，并可直接与疾病发生发展相互关联。遗憾的是，目前仍缺乏系统规范性的污染物转录组数据，而环境污染物和药物具有类似的化学特征和生物调控本质，本研究首先以能获得转录组学数据并具有已知药效的药物构建模型，通过非负矩阵分解对药物结构和转录组学数据进行关联分析，构建了以特征关联因子为桥梁的结构-健康影响-转录组学的关联网络模型。并结合蛋白-蛋白相互网络作用分析，解析结构差异对于典型污染物环境雌激素效应系统毒理和相关疾病发生发展的影响机制，阐明环境雌激素内分泌干扰效应的系统毒理机制。在此基础上，项目进一步开展了仅通过化学结构即可同时获得其多种健康危害排序的评估筛查的方法学研究。所发展的方法克服污染物健康风险评价中单纯依赖结构相似性无法解决的复杂毒性准确预测和多种健康影响同时筛查的难题。本项目的研究成果为环境污染物毒性机制解析和非实验评价提供必要的方法学基础。