聚乙二醇修饰叔丁醚局部灌注治疗胆囊结石的实验研究

Cholecystolithiasis is a common clinical disease. The method of gallstone removal with preserving the gallbladder can effectively protect the well-functioning gallbladder. At present,the problem is that we haven't developed drugs with good litholytic effect and biological safety. Tert-butyl ether is a good litholytic drug for cholesterol stone, but the existing tert-butyl ether drugs are less safe. Our previous studies have confirmed that biological safety of tert-butyl ethers significantly improved with the increase of molecular weight. Therefore, we speculated that we can use chemical modification to increase the molecular weight of tert-butyl ether to balance its litholytic effect and biological safety. Polyethylene glycol (PEG) and its derivatives are widely used in drug modification because of their excellent properties.Therefore,various PEG-modified t-butyl ethers of different molecular weight were prepared in this study. By analyzing their physicochemical properties, dissolution effect and biological safety,we aim to explore PEG-tert-butyl ether with suitable molecular weight that have appropriate biological safety and litholytic effect .

胆囊结石是一种临床常见病，保胆取石方法可有效保护功能良好的胆囊。灌注溶石治疗作为一种保胆取石的方法，目前的难点在于尚未发现一种溶石效果和安全性俱佳的药物。叔丁醚类药物是一种效果良好的胆固醇结石溶石药物，但现有的叔丁醚类药物安全性较差，我们的前期研究证实叔丁醚类药物随着分子量的增大其生物安全性显著提高，同时保存了大部分的溶石效果。因此我们推测可以通过化学修饰增大叔丁醚类药物分子量的方法来兼顾其生物安全性和溶石效果。聚乙二醇及其衍生物因其优良性能而在药物修饰中应用最多，具有突出的优势。所以本研究拟制备各种不同分子量的聚乙二醇修饰叔丁醚类药物，通过分析其理化性质、溶石效果和生物安全性，筛选合适分子量的聚乙二醇-叔丁醚类药物，以期合成一种生物安全性和溶石效果俱佳的药物。

胆囊结石是一种临床常见病，保胆取石方法可有效保护功能良好的胆囊。灌注溶石治疗作为一种保胆取石的方法，目前的难点在于尚未发现一种溶石效果和安全性俱佳的药物。本项目计划是研究不同分子量聚乙二醇叔丁醚体内外的溶石效果及生物安全性。初步实验证明一旦增加甲基叔丁醚分子量，其溶石效果大大下降。因此需要改变新型药物的研发策略，摒弃过去单纯从分子量考虑的问题，探讨一个新结构、无毒害的小分子药物。.通过查阅文献，乙酸异丙酯及丙酸乙酯具有较好的溶石效果。乙酸叔丁酯及丁酸乙酯分别比乙酸异丙酯与丙酸乙酯在结构上多一个甲基，基于结构相似的原则我们选择了乙酸叔丁酯及丁酸乙酯作为体外溶石药物的研究对象。结果表明乙酸叔丁酯对胆囊胆固醇结石具有较好的体外溶石效果与生物安全性，而丁酸乙酯相对较差，乙酸叔丁酯具有作为溶石药物的潜力。.鉴于防治结合的理念，我们也建立了小鼠胆囊胆固醇结石模型，增加了乳酸杆菌Lactobacillus reuteri CGMCC 17942（LR）/ Lactobacillus plantarum CGMCC 14407（LP）对小鼠胆囊胆固醇结石形成的调控实验。观察小鼠胆囊结石形态、通过血清生化指标和组织病理学评估不同组别的代谢紊乱及肝脏的损伤程度；通过检测血清及盲肠内容物中胆汁酸与肠道菌群做相关性分析；采用 Western blot 及 qPCR 检测法尼酯 X 受体（FXR）信号通路及肝内胆汁酸和胆固醇合成酶及转运体表达量的变化。证实了乳酸杆菌在小鼠肥胖型胆囊胆固醇结石模型中通过靶向肠道菌群影响胆汁酸谱，激活FXR信号通路，通过调控胆汁酸和胆固醇代谢转运以抑制胆囊胆固醇结石的形成。.以上实验为胆囊结石的溶石治疗及通过肠道菌群预防提供了新的依据。