PRKCD调控FBXO25–HAX-1信号轴影响视网膜神经节细胞凋亡的分子机制

The abnormal apoptosis of retinal ganglion cells (RGCs) is the common pathological processes of retinal degenerative diseases. Our previous research results confirmed that HAX-1 is a key regulator of RGCs apoptosis. Latest research found FBXO25 can induce HAX-1 degradation by ubiquitin proteasome system. We further confirmed that PRKCD could play a role in the regulation of FBXO25 in RGCs. Accordingly, we speculated that PRKCD via FBXO25–HAX-1 signaling regulates retinal ganglion cell apoptosis. We aim to determine the involvement of FBXO25-HAX-1 signaling in RGCs apoptosis; investigate the effect of PRKCD in phosphorylation, cell translocation of FBXO25 and downstream function of FBXO25-HAX-1 signaling; evaluate the effect of PRKCD intervention on RGCs apoptosis. Our results will provide novel theoretical basis and molecularly targeted for the treatment of retinal degenerative diseases.

视网膜神经节细胞（RGCs）的过度凋亡是青光眼等视网膜退行性疾病的共同病理改变。申请人前期研究成果证实，HAX-1是抑制RGCs凋亡的关键调控分子。国内外研究发现，FBXO25能通过泛素蛋白酶体系统诱导HAX-1降解。我们进一步预实验证实，PRKCD能够在RGCs中对FBXO25发挥靶向调控作用。基于此，我们提出假说：PRKCD可通过FBXO25–HAX-1信号轴影响RGCs凋亡过程。课题组拟首先明确FBXO25-HAX-1信号轴参与了视神经损伤后RGCs凋亡的病理过程。同时进一步分析PRKCD对FBXO25磷酸化、细胞转位等方面的调控机制，及其对FBXO25-HAX-1信号轴下游功能的影响。最终在整体水平上，明确通过靶向干预PRKCD表达，可经FBXO25-HAX-1信号轴达到调控RGCs凋亡的目的。课题的研究成果可为视网膜退行性疾病的防治提供新的分子靶点和治疗策略。

严重的眼外伤包括视神经损伤、眼化学伤等病变，可导致不可逆的眼病，威胁人类的生活质量。这其中，视网膜神经节细胞的凋亡和角膜损伤修复是重要的病理改变。本研究围绕严重眼外伤疾病分子机制展开，明确了ROCK抑制剂法舒地尔和CD200R1激动剂CD200Fc的视神经损伤治疗作用，及其降低视神经损伤后的神经炎症和胶质细胞活化，并明确了其经过ERK1/2和AKT分子通路发挥效应。同时课题组研发了角膜化学伤后基因表达的差异情况。探索了角膜化学伤后基因水平的变化情况和潜在通路。分析角膜碱烧伤小鼠模型中长链非编码RNA（lncRNA）和mRNA的变化，获得4436个异常表达。在前13位异常表达的lncRNAs中，Bc037156和493051E03RIK被认为变化最显著的lncRNAs，并明确丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的重要性。进一步通过干预实验，明确Bc037156和493051E03RIK可能通过调节CAB后Srgn、IL-1β和Cxcr2的表达参与炎症、免疫反应和新生血管形成。同时，课题组也分析了具有抗炎特性的CD200R1激动剂CD200Fc抑制视神经损伤的作用。探索视神经损伤后P53诱导的死亡域蛋白（PIDD）的表达及其意义。同时探索视网膜脱离新型技术，为临床提供了新的治疗选择策略。项目组的研究成果，为开拓严重眼外伤疾病提供了新的分子治疗靶点和干预策略。