miR-210在HIF-1 alpha诱导的肝癌细胞转移中的作用和机制研究

miR-210受缺氧的调控并参与到缺氧通路的多个环节中，包括抑制细胞增殖，调节细胞代谢使之适应缺氧环境等。但作为缺氧的重要标志之一，缺氧诱导的肿瘤细胞的转移是否受到miR-210的调控国内外尚无报道。我们初步研究发现miR-210可以促进肝癌细胞的迁移和侵袭，这提示miR-210可能参与缺氧诱导的肿瘤细胞的转移。本课题将针对这一研究空白，研究在肝癌中miR-210是否参与缺氧诱导的肝癌细胞转移。主要研究内容包括1）miR-210与HIF-1 alpha在肝癌组织标本中的相关性；2）体内外研究miR-210是否协同促进缺氧（HIF-1 alpha）诱导的肝癌细胞转移；3）miR-210促进缺氧诱导的肝癌细胞转移的分子机制，即miR-210诱导肝癌细胞转移的靶基因的鉴定；4）靶基因在肝癌组织中的表达和对肝癌转移的作用。

作为缺氧诱导的最重要的microRNA分子，miR-210参与了缺氧诱导的多个生物学过程，包括对增殖、凋亡、代谢等的调控。但是miR-210是否参与缺氧诱导的肿瘤细胞的迁移和侵袭尚不清楚。在本项目的研究中，我们发现miR-210在肝癌标本中表达升高，且其可促进肝癌细胞的体外迁移和侵袭。进行体内实验，我们发现miR-210可促进肝癌细胞的转移。进一步研究发现，在肝癌细胞中，miR-210可被缺氧诱导并介导缺氧诱导的肝癌细胞的转移。进一步我们鉴定囊泡膜蛋白-1（vacuole membrane protein 1，VMP1）为miR-210在肝癌中发挥功能的直接靶基因。此外，我们还发现VMP1在肝癌中的表达与miR-210负相关。缺氧可下调VMP1的表达，并且VMP1的下调是由miR-210的上调导致的，其下调介导了缺氧诱导的肝癌细胞的转移。结论：我们的结果拓展了miR-210在缺氧通路中的功能，我们新鉴定到一条缺氧-miR-210-VMP1信号通路，可能为缺氧导致的肿瘤细胞转移提供新的治疗思路。